199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39. Előállítás N-[3-((5-Brótti-2-furanit-karbonil )-amino)-2-pirídínil] -glicin etilészler hidrát (1:1) Nitrogén atmoszférában 32,12 g (0,32 mól) trietil-amint és 70,0 g (0,33 mól) 5-bróm-furanoil-klorid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük párhuzamosan 0,318 mól frissen előállított N-(3-amino-3-piridinil)-glicin etilészter (amelyet N-(3-nitro-2-piridinfl)-glicin etilészter (71,95 g, 0,0318 mól) szobahőmérsékleten 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogé'nezésével állítunk elő), körülbelül 1 liter száraz tetrahidrofuránban készült hűtött és kevert oldatához. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített nátrium-klorid oldattal majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 115,5 g maradékot kapunk (99%). A 5,0 g-ját kétszer izopropanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk és éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. 3,14 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 78—81°C. Elemanalízis a C14H16N305Br képlet alapján: számított: C 43,54; H 4,18; N 10,88; mért: C 43,47; H 4,18; N 10,62. 40. Előállítás (R)-N-(3-nitro-2-piridinil)-alanin metilészter 37,76 g (0,239 mól) 2-kIór-3-nitro-piridin, 50 g (0,358 mól) (R)-alanin metilészter és 60,3 g (0,597 mól) trietil-amin 370 ml metanolban készült elegyét éjjelen át nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 300 ml etil-acetáttal eldolgozzuk. Leszűrjük, etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, egyszer vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, többször vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 45,6 g (85%) olajos terméket kapunk. Az olaj egy részének szilikagélen, 1:6 tetrahidrofurán/hexán eluens alkalmazásával végzett oszlopkromatográfiás tisztításával 3,2 g terméket kapunk. A szilárd anyag egy részletét nagyvákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk és 0,98 g címbeli vegyületet kapunk,'op.: 39—40°C. Elemanalízis a C19HuN304 képlet alapján: számított: C 48,00; H 4,92; N 18,66; mért: C 47,90; H 4,90; N 18,54. 41. Előállítás N* ( 3-nitro-4-piridinil )-glicin etilészter Nitrogén atmoszférában 5,3 g (0,033 mól) 4-klór-3-nitro-piridin és 4,76 g (0,033 mól) 16 \ etil-glicinát hidroklorid 50 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 4,6 ml (0,033 mól) trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd további 4,6 ml (0,033 mól) trietil-amint adunk hozzá. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. NMR analízis szerint az anyag csak 26% terméket tartalmaz egyéb része kiindulási anyag. A maradékot 50 ml dioxánban oldjuk és 9,2 ml (0,066 mól) trietil-aminnal és 4,67 (0,033 mól) etil-glicináttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist elválsztjuk és 2x diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyag egy részét folyadék kromatgráfia segítségével szilikagélen, etilacetát/hexán 1:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat (amelyet vékonyréteg-kromatográfiás analízis (etil -acetát eluens) alapján választunk ki) egyesítjük és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely kristályosodik. A szilárd anyagot három napig nagyvákuumban szárítjuk és 1,1 g sárga szilárd terméket kapunk, op.: 81,5—83°C. Szilikagélen végzett szűrés után a teljes termelés HPLC szerint 69%. Elemanalízis a C9HuN304 képlet alapján: számított: C 48,00; H 4,92; N 18,66; mért: C 48,11; H 4,95; N 18,90. 42. Előállítás N-(3-(/(5-Metíl-2-tlenil)-karbonll/-amíno)-2-piridinil] -glicin etilészter Nitrogén atmoszférában 31,41 g (0,331 mól) trietil-amint és 50 g (0,311 mól) (5-metil-2-tiofén)-karbonil-kloridot csepegtetünk párhuzamosan 0,296 frissen előállított N-(3-aminó-2-piridinil)-glicin etilészter (amelyet 66,98 g (0,296 mól) N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etilészter aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végrehajtott redukciójával állítunk elő), körülbelül 1 liter száraz tetrahidrofuránban készült hűtött és kevert oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot víz és etilacetát között megosztjuk, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer 5%-os vizes kálium-hidroxid oldattal, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd aktív szénnel derítjük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 95,3 g szilárd terméket kapunk (kvantitatív termelés). A szilárd anyag 1,5 g-ját száraz forró etanolban oldjuk, az oldatot forrón szűrjük, majd 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
