199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B maradékot 500 ml etil-acetáttal eldolgozzuk, leszűrjük és a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet háromszor vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 85,6 g olajos anyagot kapunk. Az olaj 1,25 g-ját szilikagélen (20 g) oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként izopropilétert alkalmazunk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradék olajat diklór-metánban oldjuk, az oldatot leszűrjük és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amelyet 50°C-on éjjelen át nagyvákuumban szárítunk. 0,8 g címbeli vegyületet kapunk. Elemánalízis a Cl0H13N3O4 képlet alapján: számított: C 50,21; H 5,48; N 17,56; mért: C 49,91; H 5.45; N 17,34. 35. Előállítás 1 - ( ( 3- Nitro-2-piridinil ) -amino) -2-propanol 10,0 g (0,063 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 7,1 g (0,095 mól) DL-l-amino-2-propanol és 8,75 ml (0,063 mól) trietil-amin száraz etanolban készült elegyét 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat 200 g szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként diklór-metán majd 5%, 10%, 25%, végül 50% etil-acetát tartalmú diklór-metánt (500—500 ml) alkalmazunk. A kívánt frakciókat (amelyeket vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján, etil-acetát alkalmazásával választunk ki) egyesítjük és bepároljuk. A kapott olaj egy mintáját 6 óráig 50—60°C-on, majd 70°C-on szárítjuk és 11,9 g (96%) sárga olajat kapunk. Elemanalízis a C8HnN303 képlet alapján: számított: C 48,73; H 5,62; N 21,31; mért: C 48,48; H 5,63; N 21,31. 36. Előállítás 4-Klór-N-[2-((2-hidroxi-propil)-amino)-3-piridinil] -benzamiddal képzett 4-klór-benzoesav észter 9,9 g (0,05 mól) 1-( (3-nitro-2-piridinil) - -amino)-2-propanol és 1,0 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor 150 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 0,5 óráig üveg Parr hidrogénezőben hidrogénezzük. Az elegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk és celiten leszűrjük. A színtelen kevert szűrlethez 12—15°C-on (jeges hűtés) 8,79 g (0,05 mól) p-klór-benzoil-kloridot és 6,98 g (0,05 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot izopropanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük és forró metanollal kezeljük. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük, metanollal mossuk és éjjelen át nagyvákuum-27 ban szárítjuk. 1,4 g szilárd terméket kapunk, op.: 186— 188°C. Elemanalízis a C22Hi9N303C12 képlet alapján: számított: C 59,47; H 4,31; N 9,46; mért: C 59,11; H 4,70; N 9,36. 37. Eőálíítás N- [2-((2-Hidroxi-propil)-amino)-3-piridinil] - -4-klór-benzamid hidroklorid (1:1) 9,9 g (0,05 mól) l-((3-nitro-2-piridinil)-amino)-2-propanol és 100 g 5%-os aktív szénre fel.vitt palládium katalizátor 150 ml tetrahidrofuránban készült elegyét üveg Parr hidrogénezőben 0,5 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet magnézium-szulfáton megszáríijuk és celiten leszűrjük. A színtelen jeges fürdővel hűtött 12—15°C-os kevert szűrlethez 8,79 g (0,05 mól) p-klór-benzoil-kloridot és 6,98 ml (0,05 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol-víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, forró metanollal kezeljük és az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, benzollal azeotrop desztilláció segítségével szárítjuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metános oldatot 5%-os kálium-hidroxiddal és vízzel extraháljuk. A diklór-metános oldatot megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott habos anyag 1,5 g-ját etil-acetátban oldjuk, éteres sósavval és metanolos sósavval megsavanyítjuk és oltókristálylyal beoltjuk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. 1,2 g szilárd terméket kapunk, op.: 178—180°C. Elemanalízis a C15H16N302C1-HC1 képlet alapján: számított: C 52,65; H 5,01; N 12,28; mért: C^,45; H 5,24; N 12,19. 38. Előállítás Alfa-[((3-nitro-2-piridinil)-amino)-metil] -fenil-metanol 20,0 g (0,13 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 20,74 g (0,15 mól) 2-amino-l-fenil-etanol és 17,5 ml (0,13 mól) trietil-amin 200 ml száraz etanolban készült elegyét 1,5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2x diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános oldatot egyesítjük és vízzel mossuk. Ezután a diklór-metános oldatot megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 30,8 g (94,5%) szilárd terméket kapunk. A termék 2,4 g-ját metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk és sárga szilárd anyagot kapunk, amit leszűrünk, vízzel mosunk és éjjelen át nagyvákuumban szárítunk. 1,8 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 101 — 103°C. Elernanalízis a CI3H13N303 képlet alapján: számított: C 60,23; H 5,05; N 16,21; mért: C 59,99; H 5,26; N 16,18. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
