199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
tan sötét olajat eltávolítsuk. A kristályos csapadékot, amely a, vizes oldat lehűtésekor kiválik leszűrjük, és éjjelen át a szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk (körülbelül 1,6 g). A szilárd anyagot metanol-víz elegybő! átkristályosítjuk, a kristályos anyagot leszűrjük és 50°C-on éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. 0,95 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 90—92°C. Elemanalízis a C17H,gN303CI képlet alapján: számított: C 58,71; H 5,22; N 12,08; mért: C 58,80; H 5,20; N 12,05. 23. Előállítás N-[((2<-Amlno-2-oxo-etll)-amlno)-3-piridlnll| - -3-klór-benzamíd 26,0 g (0,133 mól) 2-((3-nitro-2-piridinit)-amino)-acetamid 200 ml etil-acetátban készült oldatát 2 óráig 55—60°C-on 3.0 g 5%:os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet forró metanollal hígítjuk és celiten leszűrjük. A celit szűrőlepényt forró metanollal mossuk, amíg a szűrlet színtelenné válik. A szürietet szárazra pároljuk és azeotrop desztillálóval benzollal szárítjuk. A szilárd anyagot éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. A fenti szilárd maradék I liter acetonnal készült kevert elegyéhez párhuzamosan 23,28 g (0,133 mól) m-klór-benzoil-kloridot és 14,75 g (0,146 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és acetonnal mossuk. A szűrőlepényt éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot metanolban oldjuk (körülbelül 24 g-ot 1,4 liter oldószerben) és leszűrjük. A tiszta szürietet körülbelül 700 ml térfogatai töményitjük és így kristályos anyag válik ki. A kristályos anyagot leszűrjük, hideg metanollal, majd vízzel mossuk, és 50°C-on éjjelen át nagyvákuumban szárítjuk. 11,6 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 210—21I°C. Elemanalízis a CMH13N402CI képlet alapján: számított: C 55,18; H 4,30; N 18,38; mért: C 55,15; H 4,33; N 18,77. A további bepárlás során további 18,6 g anyagot kapunk és így a teljes termelés 30,2 g termék." 24. Előállítás N-[3-((3-(Trlfluor-metll)-benzoil)-amino)-2-pirldlnilj-glicin etil-észter Nitrogén atmoszférában 15,2 g (0,073mól) 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot és 7,4 g (0,073 mól) trietil-amint adagolunk párhuzamosan frissen készített 0,070 mól N-(3-amÍ- no-3-piridinil)-glicin etil-észter hűtött (10— !5°C-os) kevert 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához. (Az N- (3-amino-2- -piridinil) -glicin etil-észtert N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter szobahőmérsékleten 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezé* sévej állítjuk elő.) A reakcióelegyet éjjelen t át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűr* 21 12 jük. A szürietet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk:' Az etil-acetátos oldatot 3x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd -2X X50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítiukés bepároljuk. 25,5 g nyers terméket kapunk (99%). A nyerstermék 3,5 g- ; -os részletét tetrahidroíurán-izopropil-éter ol-. dószerelegyből átkristályosítjuk és 2,7 g megtört • fehér tűs kristályos anyagot kapunk, op.: 129— 130°C. Elemanalízis a C!7H,6N303F3 képlet alapján: számított: C 55,59; H 4,39; N 11,44; mért: C 55,61; H 4,41 ; N 11,42. 25. Előállítás N- {3-( ( 3-Bróm-benzoil )-amino)-2-plrldlníl] - -glicin etil-észter Nitrogén atmoszférában párhuzamosan 0,10 mól 3-bróm-benzoi!-kloridot (frissen előállított) és 10,1 g (0,010 mól) trietil-amint adagolunk 0,07 mól frissen előállított N-(3- -amino-2-piridinil) -glicin etil-észter 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült, hűtött (10— 15°C-os) kevert oldatához. (Az N-(3-amino-2-piridinil)-glicin etil-észtert N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter szobahőmérsékleten 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezésével állítjuk elő.) A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szürietet bepároljuk és a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (3x50 ml) és vízzel (2x50 ml), végül telített sóoldattal (30 ml) mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot izopropilalkohol-izopropiléter oldószerelegyből átkristályosítjuk és 22 g (83%) kristályos anyagot kapunk. 1,7 g mintát izopropanöl-izopropiléter oldószerelegyből átkristályosítunk és 1,2 g fehér szilárd terméket kapunk, op.: 139—140°C. Elemanalízis a Cl6H,6N303Br képlet alapján: számított: C 50,81 ;H 4,26; N 11,11; mért: C 50,76; H 4,28; N 11,02. 26. Előállftás N-[3-((2-Plrldlnil-karbonil)-amino)-2-pirídlnil] -glicin etilészter Nitrogén atmoszférában párhuzamosan 0,30 mól trietil-amint és 0,150 mól frissen előállított 2-piridin-karbonsav savklorid (amelyet 2-piridin-karbonsav és feleslegben alkalmazott tionilklorid benzolos oldatának visszafolyatás melletti forralásával, majd a benzollal végzett azeotrop desztillációval állítunk elő) 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük 0,106 mól N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etilészter 200 ml tetrahidrofurános oldatának redukálásával frissen előállított N-(3-amino-2-piridinil)-glicin etilészter hűtött (10—20°C-os), kevert 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten ke-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
