199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199466 B

verjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 3x75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2x x75 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nát- 5 rium-szulíáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropiléter-tetrahidrofurári oldószerelegyből átkristályosítjuk és 26,5 g terméket kapunk, (83%). A termék 3.0 g-ját kétszer izopropiléter-tetrahid- 10 rofurán oldószerelegyből átkristályosítjuk és

2.4 g fehér tűs kristályos anyagot kapunk, op.: 98— 100°C.

Elemanalízis a C|SH,8N403 képlet alapján: számított: C 59,99; H 5,37; N 18,66; 15

mért: C 59,86; H 5,40; N 18,62.

27. Előállítás

N-(3-((4-Trlfluor-metll)-benzoll)-am!no)-2- -plridlnll]-gficin etilészter 20

Nitrogén atmoszférában 7.4 g (0.073 mól) trietil-amint és 15,2 g (0,073 mól) 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot csepegtetünk párhuzamosan 0,073 mól frissen előállított N-(3-amino-2-piridinil) -glicin etilészter (az N-(3-nitro- 25-2-piridinil)-glicin etilészter szobahőmérsékleten 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével előállított) 200 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert, és hütött (10— I5°C- 30

os) oldatához. A reakcióelegyet 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük.

A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 500 ml diklór-metáríban oldjuk. Az oldatot 2x100 ml telített nátrium-hidrogén-kar- 35

bonát oldattal, és 100 ml vízzel mossuk,

. majd vízmentes nátrium-szulfáton megszántuk és vákuumban bepároljuk. 24,9 g szíárd maradékot kapunk, amelynek 2.0 g-ját zopropilalkohol-izopropiléter oldószerelegy- 40

)ő1 átkristályosítjuk és szilárd fehér anyagot (apunk, op.; 155—I56°C.

Elemanalizis a C,7Ht6N30jF3 képlet alapján: •számított: C55,59; H 4,39; N 11,44;

■mért: C 55,52; H 4,40; N 11,38.

45

28. Előállítás

N-|3-((3,4-Dlklór-benzoil)-amlno)-2-piridinil) -glicin etilészter

22,5 g (0,1 mól) N-(3-nitro-2-píridinil)- 50

-glicin etilészter 250 ml tetrahidrofuránban készült oldatát kisméretű Parr készülékben

2.5 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium

katalizátor jelenlétében 1 óráig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet mag- 55 nézium-szulfáton megszárítjuk, majd celiten leszűrjük. Nitrogén atmoszférában 20,95 g (0,1 mól) 3,4-diklór-benzoil-kloridot és 11,1 g (0,11 mól) trietil-amint csepegtetünk párhuzamosan a fenti szobahőmérsékleten kevert gQ

oldathoz. A reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot aceton és víz elegyé- : vei eldolgozzuk és kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet éjjelen át hűtünk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és 65

' 23

»

; 50°C-on nagyvákuumban éjjelen át szárit-* juk. 37,1 g terméket kapunk. A. termék 4 g-os mintáját aceton/viz oldószerelegyből átkristályositjuk, majd 2 napig nagyvákuumban 5°C-on szárítjuk. 2,66 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 138—I38°C.

Elemanalízis CuHijNjOjCIj képlet alapján: számított: C 52,19; H 4,11; N 11,41; mért: C 52,09; H 4,13; N 11,44.

29. Előállítás

N- (3-((4-Nitro-benzoil)-amino)-2-plridinil] - -glicin etilészter

Nitrogén atmoszférában párhuzamosan

14,9 g (0,148 mól) trietil-amint és 27,5 g (0,148 mól) 4-nitro-benzoil-kloridot csepegtetünk 0,14 mól frissen, N-(3-nitro-2-piridinil)-glicin etilészter szobahőmérsékleten 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével előállított N-(3-amino-2-piridinil)-glicin etilészter I40ml száraz tetrahidrofuránban készült hűtött (5—10°C) és kevert oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át nitrogén, atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 200 ml vízzel, majd 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel átöblítjük, majd 50°C-on vákuumban szárítjuk. 50,5 g (95%) sárga szilárd anyagot kapunk. A termék 2 g-ját izopropanolból átkristályosítjuk és

1.5 g sárga szilárd anyagot kapunk, op.: 151 —154°C.

Elemanalízis a C,6H,8N405 képlet alapján: számított: C 55,81; H 4,68; N 16.27; mért: C 55,81; H 4,67; N 16,28.

30. Előállítás

(S)-N-(3-Nitro-2-piridinll)-alanln hidroklo* rld (1:1)

68,6 g (0,434 mól) 2rklór-3-nitro-piridin, 100 g (0,651 mól) (S)-alanin etilészter hidroklorid és 103,7 g (1,03 mól) trietil-amin 95%-os etanolban készült szuszpenzióját

4.5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk miközben sötét sárga oldat keletkezik. A reak* cióelegyet ezután éjjelen át szöbahőmérsék-> létén keverjük, majd további 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék szilárd anyagot etil-acetáttal eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és háromszor vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Leszűrjük és

'bepároljuk. 107 g olajat kapunk (kvantitatív termelés), amelyet szilikag'Hen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítunk. Az oldószer elpárologtatósa után olajos anyagot kapunk. Az olajos anyag 3,5 g-ját izopropanolban oldjuk és éteres sósavoldattal megsavanyitjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot acefonitrilben oldjuk. Izopropiléter hozzáadására az oldatból csapadék válik ki.

A csapadékot leszűrjük,' az anyalúgot bepá-24

J3