199465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glikolamid-észterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199465 B 2 A találmány új antibakteriális hatású (I) általános képletű glikolamid-észterek, valamint az (I) általános képletű észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárására vonatkozik. Ismeretes, hogy a kinolin-3-karbonsavakat és analógjait széles körben alkalmazzák bakteriális eredetű megbetegedések gyógyításában (Prog. Drug. Res. 1977, 21, 9, Antimicrobiol Agents and Chemotherapy 1980, 17, 103). A vegyü letek in vitro kísérletekben megismert hatékonyságát, azok kedvezőtlen farmakokinetikai tulajdonságai következtében nem mindig lehet maradéktalanul kiaknázni (J. Antimicr. Chemother. 1984, 13, Suppl. B, 66, Eur. J. Clin. Microbiol. 1984, 3, 355, Fortschr. Antimikrob. Antineoplast. Chemother. 1984, 3, 695). Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű glikolamid-észterek terápiásán előnyösebb farmakokinetikai tulajdonsággal rendelkeznek. Az (I) általános képletben, ha X jelentése =CH-csoport n=l,2 R=adott esetben C,_4 alkilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport R=hatogénatom R2 és R^C,-^ alkilcsoport R4=C,-4 alkilcsoport, vagy C3-4 ciklo,-alkilcsoport, vagy ha X=nitrogén a tóm akkor R) R2(R3) R4=C,_4alkilcsoport R,=hidrogénatom, n=l vagy 2. Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Így például metilcsoportot, etilcsoportot, izo-propilcsoportot, tercier-butilcsoportot stb. A 3—4 szénatomszámú ciklo-alkilcsoport kifejezés alatt például metilciklo-propilcsoportot, ciklo-propilcsoportot értünk. Alkálifém kifejezés alatt előnyösen nátriumatomot, lítiumatomot vagy káliumatomot értünk. Alkáliföldfém kifejezés alatt előnyösen kalciumatomot, magnéziumatomot értünk. A leírásban használt halogénatom kifejezés alatt klóratomot, brómatomot, jódatomot értünk. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R, .R1, R4 és X jelentése a fent megadott Y jelentése alkálifém-, alkáliföldfém-, vagy ezüst-ion vagy szerves ammóniumcsoport) valamely (III) általános képletű halogeniddel (mely képletben R2, R3 és n jelentése a fent megadott és L jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom) reagáltatunk. A reakciót előnyösen oldószerben végezzük. Oldószerként kívánt esetben a (III) álta1 lános képletű halogenid feleslegét is alkalmazhatjuk. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk továbbá dipoláris aprotikus oldószereket, mint például ketonokat, előnyösen acetont, metil-etil-ketont, nitrileket, előnyösen acetonitrilt, savamidokat, előnyösen formamidot, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetilacetamidot, szulfoxidot, előnyösen dimetilszulfoxidot. A reakciót kívánt esetben aprotikus oldószer, mint például halogénezett szénhidrogén, előnyösen diklórmetán, kloroform, szén.tetraklorid, klórbenzol, diklórbenzol, továbbá protikus oldószer, például alkoholok vagy víz, továbbá a felsorolt oldószerek elegyei jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót széles hőmérsékleti tartományon belül lehet végrehajtani. Magasabb hőmérséklet alkalmazásakor rövidebb reakcióidőt választhatunk. Az adott oldószer forráspontja feletti hőmérséklet esetén zárt rendszerben hajtjuk végre a reakciót. A reakciót előnyösen 20—200°C közötti tartományban végezzük. A reagáló (II) és (III) általános képletű vegyületek mólarányát előnyösen 1:1—5 tartományban választhatjuk meg. A kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módo(ko)n izolálhatjuk a reakció elegy - ből. így például eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot alkalmas oldószerből kristályosítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a képződött (I) általános képletű vegyületet a vizes oldatból vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel kirázzuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek vagy ismert vegyületekből önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. Az (I) általános képletű vegyületek mind humán, mind állatorvosi, előnyösen bakteriális eredetű megbetegedések gyógyítására felhasználhatók. A készítményeket orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki pl. tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, porkeverék, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injekciálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, vagy steril vizes oldószert vagy nem toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként pl. laktózt, nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, továbbá szétesést 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
