199465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glikolamid-észterek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
elősegítő anyagokat (pl. keményítőt, alginsavat) síkosító anyagokat (pl. talkumot, nátriumlaurilszulfátot, magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénglikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (pl. mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képezett oldatai vaógy szuszpenziói lehetnek. Az injekciós készítményeket intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy szubkután adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás só- vagy glükóz-oldatban készíthetők. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005—90% lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, tömegétől, a hatóanyag kikészítési formájától és az adott hatóanyagaktivitástól függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05—150 mg/ /kg, míg belélegeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001—50 mg/kg, egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. PÉLDÁK 1. ) 9.3 g l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 100 ml mólekvivalens kálium-hidroxidot tartalmazó etanolban oldunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml dimetilformamidban oldjuk és az oldathoz 5,5 ml 2-klór-N,N-dietilacetamidot adunk. A reakcióelegyet 60°C-on reagáltatjuk, majd 8 óra reakcióidő után 100 ml vízbe öntjük. A vizes reakcióelegyet háromszor egymás után diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített és izzított magnézium-szulfáton szárított szerves oldatot bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítva 10,5 g (N’.N’-dietil-karbamoil-metil)-l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karboxiIát)-ot kapunk, amely 149—151°C-on olvad. Analízis a C,8H23N304 képlet alapján számított: C=64,33%, H=7,30%, N= 13,24% talált: C=64,45%, C=7,22%, N=13,20% 2. ) 5,67 g l-etil-6-fluor-7-piperazino-4- -oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavból és 2,4 ml 2-klór-N,N-dietilacetamidból kiindul-3 4 va és az első példában megadott módon dolgozva 6,3 g (N’.N’-dietil-karbamoil-metil)-(l-efil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-l,4-dihidro-kinölin-3-karboxilát)-ot kapunk, amely 200— 202°C-on olvad. Analízis a C22H29FN404 képlet alapján számított: C=61,24%, H=6,54%, N=12,99% F=4,40%, talált: C=61,33%, H=6,61%, N=13,07% F=4,39%, 3. ) 3,33 g l-etil-°6-fluor-7-(N’-metil)-piperazino-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat és 6,9 g frissen izzított kálium-karbonátot elkeverünk 100 ml acetonban, majd 11 ml 2-klór-N,N-dietil-acetamidot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet, visszacsepegtető hűtés mellett 8 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd háromszor egymás után 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített és izzított magnézium-szulfáton szárított szerves oldatot bepároljuk. A maradékot 30 ml diklór-metán és 50 ml dietil-éter elegyéből kristályosítva 3,96 g (88%) (N’,N’-dietil-karbamoil-metil) - (1 -etil-6-fluor-7-(N-metil ) -piperazino-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxiiát)-ot kapunk, amely 178—179°C-on olvad. Analízis a C23H3IFN404 képlet alapján számított: C=61,86%, H=7,00%, N=12,55% F=4,26%, talált: C=61,42%, H=7,15%, N=12,34%> F=4,21 %, 4. ) 2 g l-ciklopropil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo- 1,4-dihidro-kinol in-3-kar bonsavból, 2,1 g kálium-karbonátból és 2,42 ml 2-klór-N,N-dietil-acetamidból kiindulva a harmadik példában megadott módon dolgozva 2,17 g (N’,N’-dietil-karbamoil-metil)-(l -ciklopropil-6-fluor-7-piperazino-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxilát)-ot kapunk, amely 179°C-on olvad. Analízis a C23H29FN404 képlet alapján, számított: C=62,14%, H=6,58%, N=12,61% F=4,27%, talált: C=62,01%, H=6,71%, N=12,39% F=4,19%, Kiszerelési példák 5. ) Nyújtott hatású 400 mg hatóanyagtartalmú tabletták összetétele (100 db tab4 lettára számítva) 2. példa szerinti vegyület 40,0 g CMC-Na 4,5 g Laktóz 5,0 g Gipsz 48,5 g Sztearinsav 5,0 g Mg-sztearát 0,7 g Talkum 1,4 g Deszt.víz ad 100,0 g 6.) Felnőtt kúp 100 mg hatóanyagtartalommal (100 db kúpra számítva) 2. példa szerinti vegyület 10,0 g Tagat R 1 15,0 g Softisan 378 15,0 g Witepsol H 32 ad 300,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
