199463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inotrop hatású kondenzált imidazol-származékok előállítására
HU 199463 B 2 A találmány tárgya eljárás új kondenzált imidazol'Származékok, így heterociklusos biciklusos csoporttal szubsztituált imidazo[4,5- -b] piridin-imidazo [4,5-c] piridin és purinszármazékok előállítására. A szívglükozidok és a szimpatomimetikus (adrenerg végkészülékeket izgató) aminok a pangásos szívelégtelenség kezelésére használatos legfőbb inotrop (szívösszehúzódások erejére ható) szerek. Bár a szívglükozidok — különösen a digitálisz — a leggyakrabban előírt drogok közé tartoznak, számos hátrányuk van, mint például az alacsony terápiás index és változó felszívódás, és életveszélyes arritmiákhoz, valamint káros gyógyszerinterakciókhoz vezethetnek. Ezenfelül sok beteg vagy nem reagál e szerekre, vagy rezisztenssé válik irántuk. A szimpatomimetikus aminok — mint a dopamin és adrenalin — hasznosságát korlátozza pozitív kronotrop (szapora szívműködést okozó) hatásuk arritmiát kiváltó tulajdonságuk és orális hatástalanságuk. Újabban az inotrop szerek új csoportját állították elő. Közülük egyes 2-fenil-imidazo[4,5-b] piridinek (3,985,891 és 4,327,100 számú amerika egyesült államokbeli szabadalmi leírás) inotrop és véralvadásgátló hatásúaknak bizonyultak. A 4,299,834 és a 4,353,909 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hasonlóképpen szubsztituált purin, illetve 6-hidroxi-imidazo [4,5-b] piridin-származékokat ismertet. Az analóg imidazo[4,5-c]piridinek is inotrop hatásúaknak mutatkoztak (72,926 és 79,083 számú európai szabadalmi leírás). A találmány szerint egy sor imidazoszármazékot, és e vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő. A találmány körébe nem tartozik a vegyületek vérnyomást és szívfrekvenciát befolyásoló, orálisan hatásos pozitív inotrop szerekként való alkalmazása.E vegyületek értágító, hörgőtágító és véralvadásgátló hatással is rendelkeznek. A talámány szerint (I) és (la) általános képletü, gyógyszerészetileg hasznos arilszubsztituált imidazovegyületeket és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelen, L és D egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy =CH- csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy L és D egyidejűleg nem jelenthet =CH- csoportot, G jelentése -O- vagy -S(0)r-csoport, ahol r=0 vagy 1, és n=2 vagy 3. A vegyületek asztma, trombózis, magas vérnyomás vagy szívelégtelenség kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt 1 2 a fentebb meghatározott (I) vagy (la) általános képletü vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Az (I) és (la) általános képletü vegyületek tautomer szerkezetűek. Az imidazo-nitrogénatomok egyikén hidrogénatomot viselő imidazovegyületeknek (például I általános képlet) olyan megfelelő tautomer formái vannak, ahol a hidrogénatom a másik imidazo-nitrogénatomhoz kötődik (például la általános képlet). Mint N-szubsztituálatlan vegyületek, mindegyik tautomer forma egyensúlyban van a másikkal és nem preparálható vagy izolálható a másik jelenléte nélkül. E leírásban a két formát együtt vesszük tekintetbe. így az I (la) általános képletü vegyületek, ahol L nitrogénatomot és D=»CH- csoportot jelent, 2-(aril)-IH (vagy 3H)-imidazo[4,5-c] piridinekként ismertek; ha L= =CH- csoportot és D nitrogénatomot jelent, a vegyületek 2-(aril) -1H (vagy 3H)-imidazo[4,5-b] piridinek, és ha L és D mindketten nitrogénatomot jelentenek, a vegyületek 8-(aril)-7H (vagy 9H)-purinok. Az egyszerűség kedvéért e vegyületekre mint I (la) általános képletü vegyületekre hivatkozunk, vagy olyan névvel jelöljük meg őket, amely nem jelzi, hogy a hidrogénatom melyik nitrogénatomon található. A vegyületek előnyös csoportját képezik azok az I (la) általános képletü vegyületek, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, ahol az „1—4 szénatomos alkoxicsoport" metoxicsoportot jelent. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol az imidazolgyűrű szénatomja az arilgyűrű azon szénatomjához kötődik, amely parahelyzetű a G szubsztituensse! szubsztituált szénatomhoz viszonyítva. Ha R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, előnyösen z imidazolgyűrűhöz kapcsolódó szénatomhoz képest ortohelyzetü szénatomon helyezkedik el. Előnyös aril-gyűrűrendszerek azok, ahol n=2, különösen azok, ahol G jelentése -S(0)fcsoport. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol L nitrogénatomot és D=CH- csoportot jelent, vagyis a 2-(aril)-imidazo [4,5-cJ piridinek. Az „1—4" szénatomos alkoxicsoport" meghatározásba 1—4 szénatomos, egyenes és elágazó, telített alifás étercsoportok, mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport tartozik. Az (I) és (la) általános képletü találmány szerinti vegyületek számos ismert eljárással állíthatók elő. Egy előnyös előállítási módszer szerint valamely (II) általános képletü amint — ahol A aminocsoportot jelent — (III) általános képletü arilszármazékkal — ahol E karboxilcsoportot jelent — reagáltatunk. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk, de általában alkalmas, közömbös oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, etilén-glikol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
