199463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inotrop hatású kondenzált imidazol-származékok előállítására
HU 199463 B ban, piridinben, acetonban, foszforil-(tri)kloridban, foszforsavban és hasonlókban, adott esetben bázis, katalitikus mennyiségű sav, vagy dehidratálószer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös bázis a piridin vagy trietil-amin; előnyös sav a j)-toluolszulfonsav; és dehidratálószerként például foszforil-(tri)klorid, foszfor-pentaoxid vagy tionil-klorid használható. —20°C és 250°C közötti hőmérsékleteket, előnyösen 50—200°C tartományt alkalmazunk. A vegyületek előállítására más hasonló módszerek is ismertek. A fenti műveletben karbonsav-származékok használhatók a reakciókörülmények megfelelő módosításával. Például a sav III általános képletű amidszármázékkal pótolható, amikor a II általános képletű diaminnal kondenzáljuk, előnyösen dehidratálószer vagy bázis jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, különösen a 100— 150°C tartományban. Ha a III általános képletben E cianocsoportot jelent, a II általános képletű diaminnal való reagáltatást jellemzően katalitikus mennyiségű sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében, szokásosan f20— 180°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha E tioamidszármazék, a II általános képletű diaminnal való kondenzálást célszerű oldószerben, mint etilén-glikolban, 100—150°C hőmérsékleten végrehajtani. Ha a II általános képletben A halogénatomot jelent, a reakciót a megfelelő III általános képletű amidinszármazékkal hajtjuk végre. Az így képződött köztiterméket először izolálhatjuk vagy in situ hozhatjuk létçe, majd magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100—200°C között gyűrűzárást hajtunk végre. A fenti előnyös reakcióvázlatban, amikor a III általános képletű sav (E=-COOH) szubsztituá lattan vagy nem-reakcióképes funkcionalitások által (például alkilcsoport, halogénatom és hasonlók) szubsztituált, a megfelelő imidazo-piridint vagy -purint legkényelmesebben és legelőnyösebben úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű vegyületet a II általános képletű diaminnal (A= =aminocsoport) polifoszforsavban (PPA) melegítjük. Ezt az eljárást Middleton és Wibberley írta le imidazo[4,5-b] - és - (4,5-c] piridinek előállítására [J. Hét. Chem. 17, 1757 (1980)]. Ha a III általános képletű karbonsavakat például alkoxicsoport szubsztituálja, a PPA-val való kezelés dezalkilezéshez vezethet; előnyös reakciókörülmények között a reagenseket foszforil-(tri)kloridban vagy xilolban visszafolyatás közben forraljuk és a vizet azeotroposan eltávolítjuk. Abban a speciális esetben, amikor a III általános képletű karbonsavak fenolos vagy amino-szubsztituenseket tartalmaznak, az előállításra más módszert alkalmazunk. Szubsztituált aldehidet (III általános képlet, E=-CHO) kénnel és morfolinnal kezelhetünk a megfelelő szubsztituált tioaril-karbonsav-morfolid előállítása céljából, melyből metil-3 •jodidos kezelés után S-metil-szubsztituált-tioaril-karbonsav-morfolid-jodid képződik. E köztiterméket a megfelelő diaminnal (II általános képlet, A=aminocsoport) oldószerben, mint etilén-glikolban 40—150°C hőmérsékleten melegítjük,és így a kívánt I (la) általános képletű termékhez jutunk. A f,3- és 3,4-diamino-piridin és 4,5-diamino-pirimidin kereskedelmileg beszerezhető. Egyéb szükséges II általános képletű piridinek vagy kereskedelmileg kaphatók, vagy hozzáférhető kiindulási anyagokból a nitrálás, redukció, acilezés, hidrolízis és aminálás megfelelő sorrendben való alkalmazásával a szokásos módon előállíthatok. A szükséges III általános képletű karbonsavak és származékok vagy kereskedelmileg hozzáférhetők, ismertek az irodalomból, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Ezenfelül egyes I (la) általános képletű vegyületeket más I (la) általános képletű vegyü letekből utólagos származék-képzéssel 'állítunk elő ismert eljárások segítségével, így az I (la) általános képletű szulfidszármazékok a megfelelő szulfinilvegyületekké alakíthatók át, aminszármazékok közbenső halogénvegyületekből állíthatók elő, fenolszubsztituensek szelektíven alkilezhetők, és hasonló átalakítások cégezhetők. A találmány szerinti szulfinilszármazékok közvetlenül állíthatók elő a megfelelő II és III általános képletű vegyületek reagáltatása, vagy a megfelelő I (la) általános képletű szulfidvegyületek ismert módon történő oxidálása útján. Egy, illetve két ekvivalens hidrogén-peroxidot alkoholban, persavat, mint m-klór-perbenzoesavat metilén-kloridban, vagy hasonló oxidálószereket használhatunk az ilyen átalakítások végrehajtásához. így a találmány szerint az I és la általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyü letet — ahol L és D jelentése a fenti, és A aminocsoportot jelent — (III) általános képletű arilszármazékkal — ahol E karboxilcsoportot jelent — reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett vegyü letet — ahol G jelentése kénatom — olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületté oxidálunk — ahol G jelentése -SO- csoport —, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savval reagáltatva gyógyiszerészetileg elfogadható savaddíciós sót állítunk elő. A találmány szerinti, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók közé szervetlen savakból, mint sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforossavból és hasonlókból, valamint nem mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavak-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
