199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B vat 75 ml meleg metanolban oldunk. Az oldatot hozzáadjuk 5,05 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin 15 ml metanollal készített oldatához. A reakcióé legyet forrásba hozzuk, és azután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és ezután a kristályosítást előzőleg nyert kristályok hozzáadásával megindítjuk. A kristályos tartarátot szűréssel izoláljuk, a leszűrt anyagot metanollal mossuk; a hozam=2,813 g (18,7%) fehér kristályos szilárd anyag, amely a 4aR,8aR-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolinnak a (—)-di-p-toluoil-tartarát sóját tartalmazza; jo]0í5=—107,49° (c=l, MeOH). A fenti eljárás vagy hasonló, nagyobb léptékű eljárás szerint kapott szűrleteket és anyalügokkat, amelyek tartarátot tartalmaznak, egyesítjük, és az egyesített oldatokat lüggal kezeljük, így szabad bázisokat kapunk, amelyeket vízzej nem elegyedő oldószerrel extrahálunk, és így egy olyan 1-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin oldatot kapunk, amely dúsítva van a 4aS,8aS-izomert tekintve, és el van szegényítve a 4aR,8aR-izomer tekintetében. Az oldatot (+)-ditoluoil-borkősav-monohidráttal kezeljük a fenti eljárás szerint, és így 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin-(+ )-ditoluoil-tartarátot kapunk, amely körülbelül 80% optikai tisztaságú (ee=enantiomeric excess). 20 g sót 250 ml metanolból átkristályosítunk, így 12 g fehér, kristályos port. kapunk, amely 167,5— 169,5°C között bomlás mellett olvad; [a]£5 = =+106,3° (c=l, MeOH); [a]?6*5=+506,7° (metanol, c=l,0). Ezek az adatok egy kb. 90% ee.optikai tisztaságot jeleznek. A második termék, melyet a fenti kristályosítás anyalúgjából kapunk, 2,3 g fehér, szilárd anyag, amely 166,0—166,5°C között bomlás mellett olvad; [<*1 o5 = 106,6°; [a]|*5=+510,8° (c=l,0, MeOH) mindkét esetben, amely érték kb. 94% ee.optikai tisztaságot jeleznek. Az első és második terméket metanolból átkristályosítva, fehér szilárd anyagot kapunk, amelyből a szabad bázist standard eljárásokkal nyerhetjük. A szabad bázist desztilláljuk, és így 4,14 g színtelen olajat kapunk, amely forráspontja 82—86°C között van 0,13 torr nyomáson, és amely 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint tartalmaz; [a]o5=+86,2°; [a]355= =+376,6° (c=l,0, MeOH) mindkét forgatás esetén); optikai tisztaság = kb. 98% ee. Alternatív módon, a transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidxokinolint közvetlenül kezelhetjük (+)-di-p-toluoil-borkősavval, hogy megkapjuk a 4aS,8aS-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolin-(+)-dijp-toluoil-tartarátot, amelyet a fentiekben közoTt eljárásokkal tisztítunk. C. példa Transz-(±)-l-n-propll-6-oxo-7-(etoxl-karbonil)-dekahidrokinolin előállítása 790 mg nátrium-hidrid olajos szuszpenziót (55%-os ásványolajos szuszpenzió) egy 50 ml-es gömbölyű fenekű lombikba teszünk, 11 és az ásványolajat háromzsori hexános mosással eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd nátrium-hidridet 8 ml tetrahidrofuránban (THF) szuszpendáljuk, és 1.45 ml (1,41 g) dietil-karbonátot adunk hozzá egy csepp vízmentes etanollal együtt. A keletkezett oldatot reflux hőmérsékletig melegítjük, és 5 ml THF-ben oldott 1,1 g transz-(±)-l-n-propiI-6-oxo-dekahidrokinolint adunk hozíá 5 perc alatt. A keletkezett reakcióelegyet reflux hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. Ezen a ponton a vékonyréteg-kromatográfia nem mutat ki visszamaradó kiindulási’ anyagot, és egy új, lasabban mozgó folt van jelen. A reakcióelegyet vízbe öntjük; a vizes réteg pH- ja 14 körüli érték. A bázikus réteget metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes réteg pH- ját kb. 9-re állítjuk be, és a bázikus réteget ismét extraháljuk metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, és az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk, így 1,56 g sárga olajat nyerünk, amely a fenti reakcióban keletkezett transz- (± ) -1 -n-propil-6-oxo-7- (etoxi-karbonil)-dekahidrokinolint tartalmazza. A visszamaradt anyagot Woelm szilikagélen (100—200 mesh) kromatografáljuk, eluensként 1:1 éter/hexán oldószerelegyet használva, amely elegy nyom mennyiségű 14 n ammónium-hidroxidot tartalmaz. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és végül- 880 mg (55%-os hozam) sárga olajat kapunk. Az NMR vizsgálat kimutatta, hogy a keto-észter enol-formában van jelen, és a szerkezete a (c) képlet szerinti. A vegyület NMR-spektruma a következő: NMR (CDCIj) : 12,20 (s, 1H); 4,28 (q, J=7, 2H); 3,20—1,10 (m, 16H); 1,36 (t, J=7, 3H); 0,9Ô (t, J=7, 3H). D. példa Transz-(±)-l-n-propll-6-oxo-7-(dimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolin előállítása 4 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint adunk egy olyan oldathoz, amelyet úgy állítunk elő, hogy kb. 50 ml vízmentes, kétszer desztillált tetrahidrofuránban 5,6 g kálium-terc-butoxidot oldunk. A reakcióelegyet 30 percig nitrogén-atmoszférában keverjük. Ezt követően 3,6 ml etil-formiátot adunk hozzá cseppenként, miközben a reakcióelegyet jeges alkoholos fürdőben hűtjük. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet, amely ezen a ponton egy szilárd zagy, jégecettel közömbösítjük. A zagyhoz metanolt adunk, majd ezután 1 ml dimetil-amint. 3A jelű molekula szitát adunk az elegyhez a dehidratálás elősegítésére. Az ezt követően keletkezett reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 48 órán át keverjük, utána szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet háromszor extraháljuk azonos térfogatú metilén-dikloriddai. A metilén-dikioridos extraktu-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
