199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
ilü o 14 mókát egyesítjük, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A metilén-diklorid eipárolotatásával 4,15 g (81,4%) transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-ídimetil-amino-metilén)-dekahidrokinolint kapunk. E. példa Transz-(±)-2-amino-6-ciano-5,5a,6,7,8,9r 9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] -kinolin előállítása A re akcióé legyet a következőképpen állítjuk elő: 16 g transz-(±)-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolinhoz (amelyet Bach és Kornfeld eljárása szerint a 4 198 415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján készítünk) 26 g brómciánt és 450 ml metilén-dikloridot adunk, A reakció elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd háromszor extraháljuk In vizes sósavval. A savval extrahált reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, majd szárítjuk. Az illékony anyagokat eltávolítjuk vákuumban történő bepárlással. Az így nyert maradék 18,8 g félig szilárd olaj, amely a fenti reakcióban képződött transz- (±) -1 -ciano-6-oxo-dekahidrokinolint tartalmazza. Az olajat Florisilen kromatografáljuk kloroformot használva eluensként, a tisztított anyag frakcióinak együttes súlya 11,5 g (66% -os hozam). Az olaj állás közben kristályosodik, és fehér kristályok képződnek. Egy reakció elegyet készítünk 4,18 g transz -(±)-l-ciano-6-oxo-dekahidrokinolinból, 5,0 g trisz-dimetil-amin-metánból és 50 ml toluol-, ból. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten tartjuk nitrogén atmoszférában 5 órán keresztül, majd vákuumban besűrítjük. 5,76 g nyers, sárga, szilárd anyagot nyerünk, amely transz- (±)-l -ciano-6-oxo-7- (dim et il-amino-met ilén)-dekahidrokinolint tartalmaz. Ezt a nyers terméket 100 ml vízmentes metanolban oldott 2,25 g guanidin-karbonáttal keverjük össze. Ezt a reakció elegyet reflux hőmérsékleten tartjuk nitrogén atmoszférában egy éjszakán keresztül, utána vákuumban besűrítjük. A képződött szilárd maradékot meleg metanollal eldörzsöljük és szűrjük. A leszűrt anyagot kétszer metanollal és egyszer éterrel mossuk. A hozam 4,11 g (78%) transz- (±-2-amino-6-ciano-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin, melynek fizikai jellemzői a következők. Tömegspektrum: molekulaion 229-nél; IR spektrum csúcsok (cm-1): 3307,18, 3157,70, 2202,87, 1660,83, 1599,10, 1564,38, 1486,26 Elemanalízis adatok: számított: C 62,86%; H 6,59%; N 30,54%; mért: C 63,18%; H 6,70%; N 30,24%. F. példa Transz-(±)-2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a,10--oktahidro-pirimido- [4,5-g] kinolin előállítása Egy reakcióelegyet készítünk 1,66 g, az E.példában szereplő 6-ciano-vegyüIetből, 9,7 g 13 cinkporból, 200 ml ecetsavból és 50 ml vízből. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletre melegítjük, és azon tartjuk 24 órán keresztül nitrogén atmoszférában, majd szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az illékony anyagokat eltávolítjuk a reakcióelegyből vákuumban, és a keletkezett maradékot vízben oldjuk. A vizes elegyet meglúgosítjuk 50% -os vizes nátrium-hidroxiddal (végül a pH a 10— 11 tartományban van). Egy tömör, fehér csapadék képződik. A bázikus oldatot .leszűrjük, és a szűrletet háromszor extraháljuk 3:1 térfogatarányú kloroforműzopropanol oldószereleggyel. A szerves extraktumokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert vákuumben eltávolítjuk, és 0,43 g világossárga port nyerünk amely transz-(±)-2-amino-5,5a,6, 7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin szabad bázist tartalmaz. A szabad bázist sósavas sóvá alakítjuk át, amelyet metanol/acetát oldószerelegyből átkristályosítunk, és egy kristályos anyagot kapunk, op.: 230°C fölött. 150°C-on történő szárítás után nyert elem-Onüll71C QnílfAlr* számított: 0 47,66%; H 6,55%; N 20,21%, mért: C 47,37%; H 6,65%; N 19,91%. Az ily módon előállított transz- (±)-2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pjrimido[4,5- -g] kinolin alkilezhető egy kis szénatomszámú alkil-halogeniddel vagy allilezhető egy allil-halogeniddel, és így egy olyan vegyületet nyerünk, amely a fenti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozik. Néhány fenti előállítás a racemáttal van bemutatva. A szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, hogy ugyanezen kémiai folyamatokat megvalósíthatjuk az elválasztott transz- (—)- vagy transz- ( + )-sztereoizomerekkel és optikailag aktív intermediereket és végtermékeket kapunk. G. példa T ransz- ( ± ) -2-amino-4-hidr oxi-6-n-pr opil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] - kinolin előállítása A reakció elegyet 2,0 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-(etox.i-karbonil)-dekahidrokinolinból (a C. példa szerint készítve), 20 ml vízmentes etanolból és 0,67 g guanidin-karbonátból állítjuk elő. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át, nitrogén atmoszférában. A képződött fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, a szűrőn levő csapadékot etanollal mossuk és szárítjuk, a hozam: 1,36 g. A csapadékot 52 ml 0,1 n vizes sósav oldatban oldjuk. A savas elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A szilárd maradékot forró metanolban feloldjuk. A metanolos oldatot szűrjük, és az így előállított transz-(±)-2-amino-4-hidroxi-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolin-hidrokloridot kristályosítva 0,79 g terméket nyerünk. A szabad bázis fi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
