199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B 5 A találmány olyan gyógyszerkészítményekre terjed ki, amelyek hatóanyagként egy (I), (II) vagy (lia) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák társítva egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígító anyaggal. Az (I), (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületek előállítására a (III), (IV) és (IVa) általános képletű intermedierek vagy savaddícióval képzett sóik használhatók. A (III), (IV) és (IVa) általános képletekben R8 jelentése hidrogénatom, cianocsoport vagy (1—3 szénatomos alkoxi)-CO általános képletű csoport, és R1 és R2 jelentése az (I) általános képletben megadott. Az (I), (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas intermedierek másik csoportját az (Va) általános képletü vegyületek alkotják, amelyekben R9 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, 1—3 szénatomos alkil- vagy allilcsoport és R12 metilcsoportot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Azokat az (I), (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületfeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, a következő reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő: 1. szintézis űt (VI) -f- (V)-*- (la’) ahol R1, R9 és R'° jelentése az előbbiekben megadott. Az eljárás egyaránt alkalmas az (Ib) általános képletű transz-(—) -sztereoizomer vagy az (Ic) általános képletű transz-(+)-sztereoizomer szintézisére, amelyekben R1 és R9 jelentése az előbbiekben megadott. Alkalmas oldószerek a poláros szerves oldószerek, úgymint az 1—4 szénatomszámú alkanolok, dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF) és acetonitril. A reakciót szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet között valósítjuk meg, előnyösen inert atmoszférában, úgymint nitrogénatmoszférában. Optikailag aktív ketonokat (a későbbiekben ismertetett (Xa) és (Xb) általános képlettel jellemezve) alkalmazunk az (Vb) és (Ve) általános képletű optikailag aktív intermedierek előállítására, amelyekben R9 és R10 jelentése az előbbiekben megadott. A (Xa) általános képletű optikailag aktív keton és a (Xb) általános képletű sztereoizomer keton előállítását a későbbiekben írjuk le. Hasonló szintézis utat alkalmazunk az olyan (I), (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő. 2. szintézis út (Va.) "j"( VI )-*■(! a”) ahol R és. R9 jelentése az előbbiekben megadott és R12 jelentése metil-, vagy 1—3 szénatomos alkoxiesoport és Rlla jelentése metilvagy hidroxilcsoport. A gyűrűzárási reakció kivitelezése folyamán az észtercsoport R12 általános képletű tagját hidroxilcsoporttal 4 -'6 helyettesítjük, ezáltal egy 4-helyzetben hidn oxilcsoportot tartalmazó származékot kapunk. Ezt a hidroxiszármazékot azután halogénezzük, ezzel olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, melyben R2 klór- vagy brómatom. Alkalmas halogénező szerek a POCI3, PBr3, SOCl2 vagy SOBt2. A reakciót általában reflux hőmérsékleten hajtjuk végre. Kívánság szerint egy éter oldószer jelen lehet. Ugyanez az eljárás a transz-(—)-enantiomerből kiindulva (Id), és a transz-(+)-enantiomerből kiindulva (le) általános képletű vegyü leteket eredményez, és ezt a terméket amelyben Rn° hidroxilcsoport, halogénezéssel (II) vagy (Ha) szerkezetű vegyietekké alakítjuk át. A 2. szintézis út (Va) általános képletű kiindulási anyagait a következő eljárás szerint állítjuk elő: (X) vagy (Xa) vagy (Xb) általános képletű ketont a 7-helyzetü szénatomon metalláljuk egy lítium-amiddal, mint például lítium-diizopropil-amiddal, így egy enolát aniont nyerünk. [(X) általános képletű ketont alkalmazunk a transz racemát, (Xa) általános képletű ketont a transz-(-)-sztereoizomer és (Xb) általános képletű ketont a transz-(-f)-sztereoizomer előállítására] . A keletkezett aniont acetil-kloriddal vagy egy dialkil-karbonáttal reagáltatjuk, és így (Va) általános képlettel jellemzett vegyületeket kapunk. Ez utóbbi vegyületeket átalakítjuk a kívánt pirimidinné, majd a szennyező anyagoktól megtisztítjuk. Végül is, az (I), (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületeket a legkönnyebben úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási anyagként olyan (X), (Xa) vagy (Xb) általános képletű ketonokat használunk, amelyekben R jelentése 1—3 szénatomös alkilcsoport. Azokat a (X) általános képlettel jellemzett ketonokat, amelyekben R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen egy olyan eljárással állítjuk elő, amely szerint egy (XI) általános képletű 6-alkoxi-kinolint — amelyben R13 jelentése 1—3 szénatomos alkoxiesoport —, kvaternerezünk egy 1—3 szénatomos alkil-halogeniddel, és § kvaternersót redukáljuk. Ily módon egy Xla általános képletű N -(1—3 szénatomos, alkil) -6-alkoxi-1,2,3,4--tetrahidro-kinolint nyerünk, amelyben R14 jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport és R13 jelentése az előbbiekben megadott. A sajátos 1—3 szénatomszámú alkilcsoport változatlanul megmarad a következő két redukciós lépésben, amelyek: egy Birch redukció, melyet egy nátrium-ciano-bórhidrides vagy bórhidrides redukció követ, ezáltal végül is (XII) általános képletű oktahidro-kinolin keletkezik, amelyben R13 és R14 jelentése az előbbiekben definiált. Ez az enol-éter savas kezelés hatására (X). általános képletű vegyületet eredményez (ahol R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent). A (Xa) általános képletű vegyületet ezután (X) általános képletű vegyűlet rezolválásával állítjuk elő, mint ahogy azt az előbbiekben ismertettük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
