199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B À (Xa) és (Xb) általános képletü, optikailag aktív ketonokat á transz-(±)-racemát rezolválásával állítjuk elő, mint azt a későbbiekben ismertetjük. A (X) vagy (Xa) általános képletű ketonokat könnyen átalakíthatjuk egy dimetil-formamid-dimetil-acetáttal történő kezeléssel, hogy megkapjuk az (V) általános képletü vegyületeket, az 1. szintézis út kiindulási anyagát. Az olyan (X) általános képletű ketonoknak, amelyekben R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy alternatív előállítási módját a 4 198 415 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás teszi közzé. Az (V), (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületek alternatív intermedierje egy 1 -alkil-6-oxo-7-formiI-dekahidrokinolin vegyület, melyet a 0110496 számú európai szabadalmi nyilvánosságrahozatali irat ismertet, mint ahogy ennek az intermediernek a 6-oxo-származékokból (X, Xa vagy Xb általános képletű vegyületek) való előállítási módszerét is. Az (V), (Vb) és (Ve) általános képletű intermedierek előállíthatok oly módon is, hogy a fenti l-alkil-6-oxo-7-formil-dekahidrokinolint egy primer vagy szekunder aminal kezeljük egy dehidratáló szer jelenlétében, így a 7-mono- vagy dialkil-amino-metilén származékot nyerjük. Mint a fenti diszkusszióból látható, az (X) általános képletű vegyületben szereplő R általános képletű csoport változatlan marad a szintézis folyamatában. Ezért, ha helyettesíteni akarunk egy alkilcsoportot egy másikkal, indirekt szintézis utat kell követnünk. Például ha a (X), (Xa) vagy (Xb) általános képletü vegyületekben az R metilvagy n-propil-csoportot jelent, brómciánnal végzett reakció (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű l-ciano-6-oxo-dekahidrokinolint eredményez, amelyben R15 cianocsoportot jelent. A cianocsoport hidrolízise a (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű szekunder aminokhoz vezet, amelyekben R15 hidrogénatomot jelent. Hasonlóképpen, ha az olyan (X), (Xa) vagy (Xb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R ‘metilcsoportot jelent, etil-klór-formiáttal reagáltatunk, (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletü intermediereket kapunk, amelyekben R15 C2H5- -O-CO csoport, amelyet szintén hidrolizálhatunk, és így a ipegíelelő (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Rlá hidrogénatomot jelent. A (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű szekunder aminokat, amelyekben R15 hidrogénatomot jelent, ezután szelektíven alkilezhetjük, azonos vagy más alkilcsoporttal, vagy allilezhetjük, ha a gyűrű nitrogénatomján allilcsoportot akarunk kialakítani. Ebben a szintézisben a rendkívül reakcióképes allil-halogenideket alkalmazhatjuk, hogy végül is olyan (X), (Xa) vagy (Xb) általá7 nos képletü vegyületeket kapjunk, amelyekben R jelentése allilcsoport. Üjabb alternatív módon, azokat a (XV), (XVa) vagy (XVb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R15 cianocsoport, reagáltathatjuk guanidinnal, hogy új, (III), (IV) vagy (IVa) általános képletű intermediereket kapjunk, amelyekben R1 aminocsoportot, R2 hidrogénatomot és R8 cianocsopörtot jelent: ezek a (IVb), (IVc) és (IVd) vegyületek. A ciano-származék hidrolízise olyan (III), (IV) vagy (IVa) általános képletü vegyületeket eredményez, amelyekben mind R8, mind R2 hidrogénatomot és Rr pedig aminocsoportot jelent. A hidrolízis savas hidrolízis, úgymint vizes sósavval, ecetsavban oldott cink-kloriddal vagy ecetsavban oldott cinkkel, standard körülmények között végrehajtott reakció. Az ilyen vegyületeket ezután szelektíven alkilezhetjük vagy allilezhetjük, és így (I), (II) vagy (lia) általános képletű gyógyszereket kapunk, amelyekben R' jelentése aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R jelentése az előbbiekben megadott. Az alkilezést (vagy allilezést) a szokásos módszerekkel végezzük. Például egy alkil-halogeniddel (vagy allil-halogeniddel) poláros szerves oldószerben, úgymint DMF-ben; reduktív aminezéssel alkanolban vagy poláros szerves oldószerben, egy aldehiddel és katalitikus hidrogénezéssel (H2/Pd-aktív szén), formaldehid/hangyasavval, vagy egy aldehiddel és nátrium-ciano-bórhidriddel savnyomok jelenlétében; lítium-alumínium-hidriddel vagy •egy amid diborános redukciójával, amely amidot úgy állítunk elő, hogy a fenti szekunder amint kezeljük savhalogeniddel vagy anhidriddtel és egy bázissal, úgymint trietil-aminnal vagy piridinnel és egy oldószerrel, úgymint éterrel, dioxánnal, tetrahidrofuránnal (THF), vagy dimetoxi-etánnal (DME). Ez az eljárás arra is jó módszer, hogy egy jelzett szénatomot vigyünk be az R általános képletű csoportba a szintézisnek egy későbbi szakaszában, hogy így elkerülhessük a drága (izotóp vagy radioaktív) jelzett molekula továbbvitelét számos szintetikus folyamaton keresztül és ezáltal az ezzel járó anyagveszteséget. Az olyan (I), (II) vagy (lia) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 jelentése -NHR3 általános képletű csoport, R2 hidrogénatom, metilcsoport, klór- vagy brómatom, és R3 jelentése R6-CO- általános képletű csoport, azoknak az (la) általános képletű vegyületeknek (vagy az 5aR, 9aR sztereoizomernek vagy az 5aS, 9aS sztereoizomernek) az acilezésével állíthatjuk elő, amelyekben R1 aminocsoport, egy savkloriddal vagy anhidriddel standard reakció körülmények között, úgymint egy bázis (pl. piridin), egy oldószer (pl. éter) és egy katalizátor (pl. piridinben oldott dimetil-amin) jelenlétében. Végül két módszer van a (II) általános képletű transz- (—) vagyis 5aR,9aR származé-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
