199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 199462 B 20 háljuk egyenlő térfogatú metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos extraktumokat egyesítjük, és az egyesített extraktumot szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 2,7 g transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-acetil-dekahidrokinolint nyerünk. A nyers reakció terméket (további tisztítás nélkül) kb. 0,9 g guanidin-karbonáttal keverjük el. 40 ml etanolt adunk hozzá, és az elegyet nitrogén:atmoszférában refiuxáljuk. A reakcióelegyét ezután szárazra pároljuk, és a nyers terméket Florisilen kromatografáljuk. A frakciókat, melyek transz-(±)-2-amino-4-metil-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9; 9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolínt' tartalmaznak, egyesítjük, és 270 mg szabad bázist nyerünk, majd 10 ml 0,1 n vizes sósav oldatta] elegyítjük. Az így képződött dihidroklorid sót etanolból átkristályosítjuk. Op.: 240°C fölött. Tömegspektrum: molekulaion 260-nál, kis csúcs 268-nál. Elemanalízis adatok: számított: C 54,05%; H 7,86%; N 16,81%; mért: C 53,93%; H 7,98%; N 16,61%. 7. példa Transz-( ± )-2-amino-4-klór-6-n-propil-5; 5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-hidroklorid előállítása A G. példában leírtak szerint nyert 4-hidroxi terméket 4 ml foszfor-oxikloriddal refluxáljuk. A reakcióelegyet, amely a fenti reakcióban képződött transz-(±)-2-amino-4-klór-6- -n-propil-5,5a,6,7,8',9,9a,10-oktahidro-pirimido[4,5-g] kinolint tartalmazza, jégre öntjük, és a keletkezett vizes elegyet meglúgosítjuk. A lúgos elegyet megszűrjük, és a nem oldódó anyagot (30 mg) 0,1 n vizes sósavban feloldjuk. A képződött sósavas sót etanolból átkristályosítjuk, így 13,6 mg transz-(±)-2- -amino-4-klór-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-hidroklorid keletkezik, melynek fizikai jellemzői a következők: Tömegspektrum: molekulaion 280-nál, kisebb csúcs 282-néI. Elemanalízis adatok: számított: C 53,00%; H 6,99% N 17,66%; mért: C 53,15%; H 6,92%; N 17,77%. A 4-bróm-származékot hasonlóan készíthetjük, ez esetben a POCl3 helyett PBr3-ot alkalmazunk. 8. példa Transz-(±)-2-(acetil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] - kinolin előállítása 0,75 g transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5,5a,' 6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint 20 ml piridinben oldunk, és cseppenként hozzáadunk 0,34 g ecetsav-anhidridet. A reakcióelegyet reflux hőmérsékletig melegítjük, és azon tartjuk egy éjszakán át nitrogén atmoszférában. Az ebben az időpontban véglett vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy még jelen van kiindulási anyag; ezért további 1,5 ml ecetsav-anhidridet adagolunk, és a reakcióelegyet ismét reflux hő: mérsékletre melegítjük nitrogén atmoszférában. Vékonyréteg-kromatográfia, melyet ammóniát tartalmazó 9:1 térfogat arányú kloroform/metanol oldószer rendszer alkalmazásával végezünk, azt mutatja, hogy a reakció nagymértékben előrehaladt a befejeződés irányába, de még mindig van jelen némi kiindulási anyag. Ezért a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, és a képződött maradékot forró etil-acetáttal trituráljuk. Lehűtés után a keletkezett kristályokat szűréssel izoláljuk, így 340 mg transz-(±)-2-(acetil-amino)-6- -n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint nyerünk. Analízis adatok: Rf 0,7-nél; tömegspektrum: molekulaion 288-nál; az NMR és IR spektrumok megegyeztek a javasolt szerkezettel. 9. példa Transz-(±)-2-(benzoil-amino)-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimdo [4,5-g] - kinolin-dihidroklorid előállítása A 8. példában leírt eljárást követve, tránsz-(±)-2-amino-6n-propÍl-5,5a,6,7,8,9,9a,10- -oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolint benzoil-kloriddal reagáltatunk piridines oldatban. A maradék 450 mg narancssárga olajat, amelyet a fent jelzett reakcióelegy feldolgozása után kaptunk, Florisilen kromatografáljuk, növekvő mennyiségű (0—10 térfogat%) metanolt tartalmazó kloroformot alkalmazva eluensként. A tizedik frakció tartalmazza a kívánt 2-benzoiI-amino-vegyüIetet (melyet vékonyréteg-kromatográfiás analízis mutat ki. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A képződött maradékot etanolban oldjuk, és az etariolos oldatba sósav gázt vezetünk. Étert adunk az oldathoz kezdődő csapadék kiválásáig, ekkor nyerjük a transz-(±)-2-(benzoil-amino) -6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloridot. Tömegspektrum: molekulaion 350-nél. Elemanalízis adatok (130°C-on történő szárítás után): számított: C 59,57%; H 6,67%; N 13,23%; mért: C 59,35%; H 6,85%; N 12,99%. 10. példa 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,- 9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklorid előállítása. 3,37 g 4aS,8aS-l-N-propil-6-oxo-dekahidrokinolint (melyet a B. példában leírtak szerint készítettünk) 60 ml toluolban feloldunk. 6,26 g (7,5 ml trisz(dimetil-amino)-metánt adunk hozzá cseppenként. A képződött elegyet reflux hőmérsékleten melegítjük kb. 4 órán át, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis már nem mutat ki olyan foltot, mely a kiindulási anyagnak felel meg. A reakcióelegyet besűrítjük, 4,813 g sárga olaj képződik, ezt egy 50 mmX30 cm-es szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként 8% me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
