199462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido/4,5-g/kinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199462 B tanolt tartalmazó metilén-dikloridot és koncentrált ammónium-hidroxidot tartalmazó oldatot használunk. Azokat a frakciókat, amelyekben vékonyréteg-kromatográfiával kimutatható, hogy 4aS, 8aS-1 -n-propil-6-oxo-7- (dimetil-aminometilén)-dekahidrokinolint tartalmaznak, egyesítjük és így 3,651 g sárga olajat nyerünk. Ezt az anyagot, további tisztítás nélkül, 30 ml etanolban -oldjuk, és az oldatot egy olyan szuszpenzióhoz adjuk, mely 2,56 g guanidin-karbonátból és 70 ml vízmentes etanolból áll. A reakcióelegyet reflux hőmérsékleten melegítjük kb. 18 órán át, ez idő után jégfürdőben lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, 3,506 g finom világos sárga tűszerű anyagot nyerünk, mely az 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido[4,5-g]kinolin sóját tartalmazza. Az így kapott sót standard eljárással átalakítjuk a dihidroklorid sóvá. A dihidroklorid sót vízben oldjuk. A keletkezett savas vizes oldatot vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szabad bázist, mely nem oldódik a lúgos fázisban, elválasztjuk, és metilén-dikloridban extraháljuk. Ha az extraktumot szárazra pároljuk, fehér hab képződik, amelyet 1:1 arányú metanol/metilén-diklorid oldószer elegyben feloldunk, és az oldatot sósav gázzal telítjük. Az oldatot besűrítve egy sárga habot nyerünk, amelyet metanol/etil-acetátból* átkristályosítunk, így egy fehér port állítunk elő, mely az 5aS,9aS-2-amino-6-n-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-pirimido [4,5- -g] kinolin dihidroklorid sóját tartalmazza. Elemanalízis adatok: számított: C 52,67%; H 7,58%, N 17,55%; Cl 22,21%, mért: C 52,39%; H 7,36%; N 17,31 %; Cl 22,40%. MS5=+108,3°, [a]=+405,2° (mindkettő metanolban, c=l,0). 11. példa Transz-(±)-2-amino-6-n-propil-5.5a,6,7,- 8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidroklorid 5 mg, az E. példa címvegyületéből a cianocsoport eltávolításával előállított transzai) -2-amino-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidro-pirimido [4,5-g] kinolin-dihidrokloridot 1,0 ml dimetilformamidban oldunk és 28 mg kálium-karbonáttal és 0,1 ml n-propil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet ezután 5 percen át 50°C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és klorofórmmaU átöblítjük. Az egyesített szűrleteket bepárolva halványsárga filmet kapunk. Vékonyréteg'kromatográfiás vizsgálat (20% metanolt tar21 talmazó kloroform+nyomnyi NH4OH) szerint a termék azonos a 2. példában kapottal. A nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, eluensként nyomnyi NH4OH-t tartalmazó metanolt használva, és ily módon 2 ipg fehér filmet kapunk, melyet 2 ml metanol és 1 csepp 1 n sósav elegyében oldunk. A -kapott dihidrokloridot metanol-etilacetát elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum: 246, 217, 203, 138, 128, 127, 125, 124. 96. Amint azt már az előzőekben ismertettük, a fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek dopamin D-2 agonisták, anélkül, hogy más kimondott gyógyszertani hatásuk lenne. Az egyik ilyen dopamin D-2 agonista hatás a prolaktin szekréció gátlásában nyilvánul meg, amint azt a következő eljárás demonstrálja. Sprague-Dawley fajta felnőtt hím patkányokat, melynek súlya kb. 200 g, légkondicionált helyiségben tartunk, ahol a világítást szabályozzuk (világítás reggel 6 órától este 8 óráig), és a laboratóriumi táppal és vízzel látunk el ad libitum. Mindegyik patkány 18 órával a vizsgálandó gyógyszer beadása előtt kap egy intraperitoneális (IP: hasüregbe adott) injekciót, amely vízben szuszpendált 2 mg rezerpinből áll. A rezerpin injekciót azért kapják, hogy a patkány prolaktin szintet egyformán, emelt szinten tartsuk. A tesztvegyületet 10%-os etanolban oldjuk, és intraperitoneálisan injektáljuk 100 pg/kg—1 pg/kg közötti dózisokban. A tesztvegyületet minden egyes dózisszinten 10—10. patkányból álló csoportnak adjuk be, és egy 10 kezeletlen hímpatkányból álló kontroll csoport ekvivalens mennyiségű etanolt kap. A kezelés után egy órával mindegyik patkányt leöljük a fejüket levágva, és a szérum 150 pl alikvot részében meghatározzuk a prolaktin mennyiséget. A kezelt patkányok prolaktin szintje és a kontroll patkányok prolaktin szintje közötti különbség, osztva a kontroll patkányok prolaktin szintjével, adja meg az adott dózisnak tulajdonítható prolaktin elválasztás inhibíciójának százalékát. Az inhibiciót, százalékban kifejezve, az 1. és 2. táblázatban adjuk meg, a fenti (I), illetve (II) általános képletű vegyületekre. A táblázatokban a következőket tüntetjük fel: Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek szubsztituenseinek jelentését, a vegyületek formáját — só vagy szabad bázis^ (SzB) — a szervezetbe juttatás módját (út: orális vagy intraperitoneális), a százalékos prolaktin inhibiciót az adott dózis szinteken. Egyes esetekben egy egy vegyületet egynél többször vizsgáltunk egy adott dózis szinten, és a táblázatokban megadott prolaktin inhibició értékek ezen többszöri kísérletek átlagértékei. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
