199458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-morfolinil-1H-indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
iiU 199458 ß izopropanolos oldatát és ily módon 1,124 g kívánt fumarátot kapunk. A termék olvadáspontja 130°C, majd 220áC. 5. példa (2SR.6RS) 6-(lH-indoI-4-il)-4-metil-2- -morfolin-acetonitril és semleges fumarát sója 5 g nátrium-cianidot adunk 2 g, a 4. példa A lépésében előállított vegyület 20 ml dimetil-szulfoxidban és 5 ml vízben készített oldatához. Az elegyet 60°C hőmérsékleten 18 óráig hevítjük. Az így kapott reakcióoldatot vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk; az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagéten kromatografáljuk (eluens: metilén-kloridrmetanol 95:5) és ily módon 1,24 g kívánt terméket állítunk elő. A fumarát előállítása 10 ml metanolban feloldott 332 g fumársavat adunk 1,32 g előzőek szerint előállított vegyület 5 ml metanolos oldatához. Az elegyet bepároljuk, etanolból 95°C-os hőmérsékleten átkristályosítjuk. Ily nfódon 1,40 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja 206°C. 0,1 n sósavas etanolban felvett UV-spektrum: Max. 213—221 nm Ej = l,355 = 42,500 In fi. 249 nm EJ= 68 Infl. 273 nm e]= 244 Max. 280 nm Ej= 267 = 8,350 Max. 288 nm E,‘= 245 = 7,650 Az etil-(2RS,6RS) 6-(2,3-dihidro-lH-indol -4-il)-4-metil-2-morfolin-karboxilát előállítása 1. lépés Metil-N-[2-( 1 H-indol-4-il)-2-hidroxi-etil] - -karbamát 94 ml metil-kloroformátot 285 ml etil-acetátban feloldunk, majd ezt az oldatot cseppenként 285 g a-(amino-etil)-lH-indol-4-metanol fumarát és 270 g nátrium-karbonát 2,850 ml vízben és 2,850 ml etil-acetátban készített szuszpenziójához adjuk. 1 órás reagáltatás után az elegyet dekantáljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az összeöntött szerves fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket metilén-kloridban oldjuk és bepároljuk, majd a maradékot 500 ml meleg metanolban feloldjuk, hűlni hagyjuk, hozzáadunk izopropanol étert és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és ily módon 202 g kívánt terméket kapunk. 2. lépés Metil N-[2- (2,3-dihidro-1 H-indol-4-il) -2- -hidroxi-etil] -karbamát 35,5 g borán-trimetil-amin komplexet lassan 10°C-ra lehűtjük és ezt, valamint 40,55 ml 12 n sósav vizes oldatát 22,8 g előző lépésben kapott termék 570 ml dioxánban készí7 tett oldatához adjuk. Az elegyet 16 óráig környezeti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 1500 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az ily módon kapott 22,6 g maradékot metanolból átkristályosítjuk. 13,125 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja ~ 174°C. 3. lépés Metil N- [2-( 1 -benzil-2,3-dihidro-l-H-indol-4-il)-2-hidroxi-etil] -karbamát 66,6 ml benzil-kloridot cseppenként rázás közben inert atmoszférában 10 perc alatt a következő emulzióhoz adjuk: 90,3 g előző lépésben előállított terméknek 2,000 ml kloroformban és 573 ml nátrium-hidroxidban készített emulziója. 2,5 órás rázás után az elegyet 1 liter vízzel hígítjuk, dekantáljuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, etil-acetátból átkristályosítjuk és ily módon 113,5 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja 143°C. 4. lépés 2,3-dihidro-a- [ (metil-amino) -metil] -1 - (feniNmetil)-lH-indol-4-metanol Az előző lépésben kapott termékből 113 g-t 1,130 ml dioxánban feloldunk, és lassan állandó rázás közben inert atmoszférában 110 g alumínium-lítium-hidrid és 55 g alumínium-klorid 1 700 ml dioxánban készített oldatához adjuk, majd 80—85°C közötti hőmérsékleten végzett 1 óra reagáltatás után 10°C-ra lehűtjük. A felesleges hidridet ammónium-klorid:dioxán:víz eleggyel elroncsoljuk. A keletkezett elegyet vízzel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet körülbelül 1 000 ml oldat eltávolításával betöményítjük. Hozzáadunk telített nátrium-klorid-vizes oldatot szárítjuk, bepároljuk és 95 g nyersterméket állítunk elő. A nyersterméket refluxálással 1 liter etil-acetáttal reagáltatjuk, majd a 8,5 g oldhatatlan anyagot leszűrjük. A termék a kívánt vegyület hidrokloridja. Op.: ~ 179°C. A szűrletet 400 ml-re betöményítjük, hagyjuk kikristályosodni és így 55,19 g kívánt bázist állítunk elő. A termék olvadáspontja ~ 112°C. 5. lépés Etil-3- [ [2- [2,3-dihidro-1 - (fenil-metil) -1H-indoi-4-il] -2-hidroxi-etil] -metil-amino] - -2-hidroxi-propanoát 51,1 g előző lépésben kapott terméket refluxálással 4 órán keresztül inert, atmoszférában, 511 ml 100°C-os etanollal és 39 ml etil-glicidájtal reagáltatunk. Csökkentett nyomáson 40°C hőmérsékleten (26,7, majd 66,7 mbar), bepároljuk. Ily módon 81,2 g nem tiszta kívánt terméket állítunk elő, amelyet a következő lépésben tovább feldolgozunk. 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
