199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B pin-vegyületeket alkalmazzuk, így olyan (1) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben m jelentése 3. Például a 2-(4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidrokIorid helyett 2- -fenil-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid alkalmazásával és a difenil-metil-4-piperazin helyett difenil-metil-4-diazepin alkalmazásával termékként l-difeniUmetiM-[(2- -fenil-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -diazepint kapunk; a trihidroklorid-sójának olvadáspontja 205°C; hozam: 10%. 2. példa 1 -difenil-metil-4-[1 - (2-fenil-5-metil-lH - -imidazol-4-il)-etil] -piperazin és származékainak előállítása 2A) Az R1 helyén fenilcsoportot és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek előállítása 32 g (0,59 mól) kálium-bór-hidridet 30 g (0,15 mól) 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol 1500 ml metanollal készített oldatához adagoljuk. Éjszakán át történő keverés után a szilárd anyagot leszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 27 g 2-fenil-4- (1 -hidroxi-etil) -5-metil-imidazolt kapunk. A kapott nyers terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 2B) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot és X helyén klóratomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása 27 g (0,13 mól) 2-fenil-4-(l-hidroxi-etil)-5-metil-imidazolt 44 ml (0,6 mól) tionil-kloridot tartalmazó 700 ml kloroformban oldunk, majd a kapott elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés után az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot acetonban eldörzsöljük, így termékként nagyjából sztöchiometrikus mennyiségű 2-fenil-4-(l-klór-etil) -5-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk. Op.: 190°C. 2C) Az R‘, R2 helyén változó szubsztituenseket és az imidazol 4-helyzetében különböző hosszúságú alkilcsoportokat tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárással járunk el, azonban kiindulási anyagként a 2-fenil-4-acetil-5-metil-imidazol helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: 2-(fenil)-4- (2-metil-propanoil)-5-metil-imidazoi, 2-(3-metil-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol, 2-(2-metii-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazoI, 2- (4-t-butil-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol 2-(3-t-butiI-feniI)-4-acetiI-5-metiI-imidazoI 2- (2-t-butil-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol 2- (4-klór-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol, 2-(3-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-irriidazol, 2-(2-klór-fenil)-4-acetil-5-metil-imidazol, 2-(4-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol, 2-(3-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol, 17 10 2-(2-metoxi-fenil) -4-acetil-5-metil-imidazol, 2-(2-metil-fenil)-4-acetil-5-etil-imidazol, 2- (4-metil-fenil) -4-acetil-5-t-butil-imidazol 2- (4-metil-fenil) -4-acetil-imidazol, így termékként a következő vegyületeket kapjuk: 2-(fenil)-4-(l-klór-2-metil-propil)-5-metil-imidazol-hidroklorid, 2-(3-metil-fenil) -4-(l-klór-etil)-5-métil-imidazol-hidroklorid, 2-(2-metil-fenil) -4-(l-klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid, 2-(4-t-butil-fenil) -4-( 1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid, 2-(3-t-bu til-fenil ) -4-( 1 -klór-etil)-5-metil-imidazol-hidroklorid, 2- (2-t-butil-fenil) -4-( 1 -klór-etil) -5-metil-imidazol-hidroklorid, 2-(4-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil - -imidazol-hidroklorid, 2-(3-klór-fenil)-4-(1 -klór-etil)-5-metil - -imidazol-hidroklorid, 2-(2-kIór-feniI)-4-( 1 -klór-etil) -5-metil - -imidazol-hidroklorid, 2- (4-metoxi-fenil ) -4- ( 1 -klór-etil ) -5-metil-imidazol-hidroklorid, 2- (3-metoxi-fenil) -4- (1 -klór-etil) -5-metii-imidazol-hidroklorid, 2- (2-metoxi-fenil) -4- ( 1 -klór-etil ) -5-metil-imidazol-hidroklorid, 2- (2-metil-fenil) -4- ( 1 -klór-etil ) -5-etil-imidazol-hidroklorid, 2-(4-metil-fenil)i-4-(1 -klór-etil ) -5-t-butil-imidazol-hidroklorid, 2-(4-metil-fenil) -4-(1 -klór-etil)-imidazol-hidroklorid. 2D) Az R1 helyén fenilcsoportot, R2 helyén metilcsoportot, R3 helyén metilcsoportot, R4 és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű (1) általános képletű vegyület előállítása. 14 g (0,052 mól) N-(difenil-metil)-piperazint és 6 g (0,15 mól) nátrium-hidroxidot 180 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyében oldunk. A kapott elegyet a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, majd 2-fenil-4- (1- -klór-etil)-5-metil - imidazol - hidrokloridot 180 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4—5 óra hosszat a visszafolyás hőmérsékletén forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált olajat elválasztjuk, majd kétszer vízzel mossuk, utána éterben eloszlatjuk és sósavat adunk hozzá. A kivált csapadékot etanolból átkristályosítjuk, így 215°C-on olvadó 1-difenil-metil- [ 1 - (2-fenil-5-metil-1 H-imidazol-4-il ) -etil] - -piperazin-trihidrokloridot kapunk. Hozam: 55%. 2E) Az R helyén metil- vagy etilcsoportot, R4 és R5 helyén fenilcsoportot tartalmazó, m helyén 2 jelentésű, n helyén 0 jelentésű és q helyén 0 jelentésű, továbbá az R1 és R2 helyén változó jelentésű csoportokat tartal-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
