199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R3 hidroxilcsoportot jelent; valamely 1 -szubsztituált-4- [ ( 1 H-imidazol-4-il)-l-oxo-alkil]-diazepin redukálása útján a megfelel (1) általános képletű vegyületét kapjuk, ahol m jelentése 3 és R3 hidroxilcsoportot jelent; valamely 2- (fenil) -4- (n-halogén-C,-C4-alkil) -5-aIkil-1 H-imidazolt vagy ennek egy sóját valamely diaril-alkil-4-piperazinnal kondenzáltadra a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése C,-C4-alkil-csoport, R3 hidrogénatomot jelent, R4 és R5 mindegyike a fenti definíció szerinti arilcsoportot jelenti, m jelentése 2, n jelentése 0—2 és q jelentése 0—3; egy szubsztituált amidint egy szubsztituált dionnal és valamely szubsztituált-4-piperazinnal vagy szubsztituált-4-diazepinnel reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk; egy gyógyászatilag elfogadható savat valamely (1) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (1) általános képletű savaddíciós sót kapjuk; valamely (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját az (1) általános képletű vegyület egy másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át; valamely (1) általános képletű savaddíciós sót egy bázissal reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű'szabad bázist a sóból felszabadítjuk. 1. köztitermék-előállítási példa 1 mól (117,5 g) tolunitril 500 ml vízmentes (99%-os) etanollal készített oldatát száraz sósav-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elsőre kivált kristályokat szűrjük, majd az anyalúgot bepároljuk és 16 óra hosszat —18°C-on hűtőbe tesszük, így újabb adag kristályt kapunk. Az együttes hozam 80%. A 160 g nyers terméket további tisztítás nélkül keverés közben 200 ml, ammónia-gázzal telített metanolba adagoljuk. A teljes oldódás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanol 1/3-át csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott oldatot 200 ml izopropil-acetáttal hígítjuk és szobahőmérsékleten egy napig kristályosodni hagyjuk. A keletkezett toluamidin-hidrokloridot leszűrjük 50°C-on éjszakán át szárítjuk, majd további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Hozam: 77 g fehér por, 90%. 77 g fenti toluamidin-hidrokloridot 200 ml vízben oldunk, majd ekvivalens mennyiségű bután-diont adunk hozzá. A reakcióelegy pH-ját 2n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be és az elegyet 2 óra hosszat 0°C-on állni hagyjuk. A keletkezett fehér szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mossuk. A 8 13 kapott 93 g nyers terméket 500 ml lOn sósav-oldattal oldjuk és a kapott elegyet 100°C-on 6 óra hosszat keverjük. Ezt követő hűtés után a fehér szilárd anyagot leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, így 65 g 2-(4-metil-fenil)-5-metil-4-hidroxi-metil-lH-ímidazolt kapunk, op.: 167—169°C. A fenti 4-hidroxi-metil-lH-imidazol-származékot egy tionil-halogeniddel reagáltatjuk, így termékként 2-(4-metil-fenil)-4-kIór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidrokloridot kapunk, amelyet az 1. példában leírt eljáráshoz használunk. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük abból a célból, hogy a szakember számára találmányunkat és annak alkalmazását még jobban megvilágítsuk, azonban találmányunkat ezen példákra nem korlátozzuk. 1. példa 1 -difenil-metil-4- [ (2- (4-metil-fenil) -5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-piperazin és származékainak előállítása IA) Oly (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben R1 jelentése 4-metil-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R5 fenilcsoportokat jelentenek, m jelentése 2, n jelentése 0 és q jelentése 0. 50 g (0,2 mól) 2- (4-metil-fenil) -4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid 200 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatát 55 g (0,2 mól) N-(difenil-metil)-piperazin és 24 g (0,6 mól) nátrium-hidroxid 200 ml etanol és víz 60:40 arányú elegyével készített oldatához csepegtetjük a visszafolyás hőmérsékletén történő forralás közben. 2—3 óra elteltével 1 -difenil-metil-4- [ (£- (4-metil-fenil)-5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil] -piperazin válik ki csapadék alakjában. A kristályokat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűréssel a reakcióelegyből elválasztjuk és metanolból átkristályosítjuk. Termékként a szabad bázist kapjuk. Hozam: 70%. Op.: 220—222°C. A szabad bázist a 6. példa szerinti eljárással savaddíciós sójává alakítjuk. IB) Az R1 és R2 helyén változó szubsztituenseket tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása A jelen példa A) szakasza szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként a 2- - (4-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid helyett az alábbi vegyületeket alkalmazzuk: 2-fénil-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid, 2- (3-metil-fenil) -4-klór-metil-5-metil-1H-imidazol-hidroklorid, 2-(2-metil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid, 2-(4-t-butil-fenil)-4-klór-metil-5-metil-lH-imidazol-hidroklorid, 2- (3-t-butil-fenil) -4-klór-metil-5-met il-1H-imidazol-hidroklorid, 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
