199456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-alkil-piperazin és -diazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199456 B -halogeniddel halogénezünk az (A-1 ) reakciólépésben alkalmazott reakciókörülmények között, így a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (D-2) reakciólépésben valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel kondenzálunk az (A-2) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között, így a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet kapjuk. A (D-3) reakciólépés szerint valamely (IX) általános képletű vegyületet a (B-l) reakciólépés szerinti körülméyek között egy redukálószerrel redukálunk, így a megfelelő (5) általános képletű vegyületet kapjuk. V) Az R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása. Az (E) reakcióvázlat (E-l) reakciólépése szerint egy rövidszénláncú alkil-halogenid (XI) általános képletű Grignard-reagensét valamely (X) általános kepletű imidazol [előállítása Cornforth és Huang: J. Chem. Soc., (1948), 731—735 irodalmi közleményben ismertetett módon történik] semleges oldószerrel, például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, tetrahidropiránnal vagy hasonlókkal készített oldatával reagáltatjuk, majd a kapott reakcióelegyet 15 perc — 2 óra hosszat, előnyösen 20—40 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kapott elegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist egy alkalmas szerves oldószerrel, például dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után a kapott maradékot etanolból átkristályosíthatjuk, így a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (E-2) reakciólépés szerint valamely (XII) általános képletű vegyületet az (A-l) reakciólépés szerinti körülmények között halogénezünk, így a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (E-3) reakciólépésben valamely (XIII) általános képletű vegyületet az (A-2) reakciólépés szerinti reakciókörülmények között valamely. (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő (6) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (F) reakcióvázlat szerint a (XIV) általános képletű nitril-vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük és szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. A csapadék alakjában kapott (XV) általános képletű vegyületet szűrjük, mossuk és szárítjuk. A (XV) általános képletű vegyületet keverés közben, lassan egy ammóniával telített alkoholhoz, előnyösen metanolhoz adjuk. A vegyület feloldódása után az elegyet szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. Az oldat térfogatát vákuumban a 2/3-ával csökkentjük, majd izopropil-acetáttal a térfogatának háromszoro11 sara hígítjuk. A csapadék alakjában keletkezett (XVI) általános képletű vegyületet szűrjük és szárítjuk. A (XVI) általános képletű vegyületet alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban, még előnyösebben 99%-os etanolban oldjuk, majd valamely (XVII) általános képletü vegyülettel csepegtetés közben reagáltatjuk és a kapott reakcióelegyet f—40 óra hosszat, előnyösen 15—25 óra hosszat, még előnyösebben 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezt követően 15—40°C-ra, előnyösen 30°C-ra hütjük, majd hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet, ezután vizet, egy bázist, ilyen például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy hasonlók, és egy fém-hidridet, mint például a lítium-bromid, kálium-bromid, előnyösen a lítium-bromid, adunk hozzá. Valamennyi oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldatot 1 —10 óra hosszat, előnyösen 4— 6 óra hosszat visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szobahőmérsékleten 1—24 óra hosszat, előnyösen éjszakán át keverjük. A csapadékot szűrjük, majd alkohol és víz, például metanol és víz, etanol és víz, izopropanol és víz 10:90— 90:10, előnyösen 60:40 arányú elegyébe öntjük. Az oldatot 50—80°C-on, előnyösen 70°C-on 15 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat melegítjük,majd hűtés után a csapadékot szűrjük és szárítjuk, így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 jelentése hidrogénatom. Előnyös előállítási eljárások: A találmány szerinti vegyületek az alábbi utolsó reakciólépések bármelyikével előállíthatok; a reakciólépések felsorolásakor a szubsztituensek egy részét nem jelezzük, azonban az előzőekben ismertetett reakcióvázlatok ehhez kellő útmutatást adnak: valamely 4-halógén-alkil - 1H - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált 4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2; valamely 4-halogén-alkil-lH - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált 4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3; valamely 4-(l-halogén-C2-C4-alkil)-lH - -imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-piperazinnal kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 2 és R3 jelentése l—3 szénatomos alkilcsoport; valamely 4-(l-halogén-C2-C4-alkil)-1H - imidazolt vagy ennek egy sóját valamely szubsztituált-4-diazepinnel kondenzáltatva a megfelelő (1) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m jelentése 3 és R3 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent; valamely l-szubsztituált-4-[(lH-imidazol-4-il)-1-oxo-alkil]-piperazin redukálása útján 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
