199454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199454 B 2 A találmány tárgya eljárás új dihidro-piridin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az iparilag fejlett országokban az egyik leggyakoribb halálozási okot a keringési- és szívkoszorúér-rendellenességek képezik, és még abban az esetben is, ha ezek a betegségek nem halálos kimenetelűek, rokkantságot okozhatnak, vagy az életmód jelentős korlátozását tehetik szükségessé. Ennek ellenére a fenti betegségek kóroktana még nem teljesen tisztázott, noha már bizonyos faktorokat, nevezetesen genetikai és táplálkozási faktorokat sikerült kapcsolatba hozni a betegséggel. Ezért alapvetően a fenti betegségek gyógyszeres kezelésére van szükség. A keringési és szívkoszorúér-betegségek kezelésekor a figyelmet a. különféle farmakodinamikai aktivitásokra összpontosítják, és a fenti betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek az adott, befolyásolni kívánt farmakodinamikai aktivitástól függően különféle szerkezetű hatóanyagokat tartalmazhatnak. A fenti betegségek kezeléséré javallott különféle hatóanyagok közé tartoznak a 4- -(szubsztituált fenil)-1,4-dihidro-piridin alapvázzal rendelkező vegyületek, ebbe az általános csoportba tartozik a nifedipin (az 1 173 862 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek egyike) és a nikardipin (az 1 455 502 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek egyike) is. A fenti vegyületek közös jellemzője, hogy 4-(nitro-fenil ) -2,6-dimetil-i ,4-dihidro-píridin-3,5-dikarbonsav-észter szerkezettel rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez leginkább hasonló szerkezetű vegyületek azonban az Arzneim. Forsh., 31, 1173 (1981) irodalmi helyről és a 125 803 számon közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek. A fenti irodalmi helyeken ismertetett vegyületek kardiovaszkuláris aktivitását is leírták, amely lényegében egyezik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekével. Azonban az Azrneim. Forsh. idézett helyén ismertetett vegyületek az 1,4-dihidro-piridin-gyűrürendszeren lévő észtercsoportok tekintetében különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, míg a 125 803 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyületek — noha némelyikük tartalmaz a találmány szerinti eljárással előállított vegyÖletekéhez hasonló észtercsoportot — teljes szerkezetükben eltérnek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, mégpedig a dihidro-piridin-gyűrű 2-es és 6-os helyzetében lévő szubsztituensek vonatkozásában. Rokonszerkezetű vegyületek ismertek még a 0 207 674 A számon közzétett európai szabadalmi leírásból is, de ezek annyiban különbőznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy az ismert vegyületek nitro-oxi-csoportot tartalmaznak, míg 1 a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezt a csoportot nem tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított dihidro-piridin-származékok kiváló kalcium-blokkoló aktivitással, valamint vérnyomáscsökkentő, lipidszint-csökkentő és értágító hatással rendelkeznek, továbbá gátolják a lipid-peroxidok képződését. A hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított új dihidro-piridin-származékot tartalmazó ' gyógyászati készítményeket a keringési rendellenességek — különösen a szívkoszorúér-betegségek megelőzésére és kezelésére — használhatjuk. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatiig. elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben Ar jelentése nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, R jelentése 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 3—6 szénatomos cikloalkil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cinnamilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és a fenti csoport a nitrogéntartalmú heterociklusos csoport bármely szénatomján lehet. R2a és R2* jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, R3 és R4 egyike metilcsoportot jelent, míg a másik jelentése aminocsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek számos értékes farmakológiai aktivitással, így kalcium-antagonista-, vérnyomáscsökkentő- és értágító-aktivitással, valamint alacsony toxicitással rendelkeznek; fenti tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként kardiovaszkuláris rendellenességek — például magas vérnyomás és angina.pectoris — kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében Ar jelentése fenilcsoport, amely egy vagy két, előnyösen csak egy nitrocsoporttal, 1—5 halogénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal vagy cianocsoporttal, vagy előnyösen egy vagy két halogénatommal van szubsztituálva. Különösen előnyös, ha Ar jelentése fenilcsoport, amely egyetlen szubsztituenst tar-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
