199453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199453 B

18. példa

7-(3-Amino-l-pirrolidinil) - l-ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav

200 mg 1 -ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 200 mg 3-terc-butoxi-karbonil-amino-pirrolidin, 110 mg 1,8-diaza-biciklo [5,4,0]-7-undecén 2 ml vízmentes acetonitrillel készült elegyét 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml kloroformban oldjuk, 10%-os vizes citromsavoldattal, majd telített vizes-nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 ml metanolban feloldjuk, és 2 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyet koncentrált vizes ammóniával semlegesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és koncentrált vizes ammónia 10:10:3 térfogatarányú elegyét használjuk, majd diklór-metán és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 30 mg cím szerinti terméket kapunk sárga por formájában, op.: 187—190°C.

9

Elemanalízis aC18H2oFN303 . 2 HaO képlet alapján:

számított: C 56,68%, H 6,34%, N 11,02%; talált: 56,84 5,87 10,94.

Tömegspektrum m/e = 345 (M+).

OH

IR-spektrum: (cm ', KBr): Í700 (C=0),

1630 (C=0).

NMR-spektrum (ő, DzO-NaOD): 0,6Ö—1,30

<H

H

(4H,m,- ), 1,60—2,32 (2H,

m,—N

1,2,48 (3H, s, -CH3), ■N<

>1

3,00—3,80 (5H, m,-N

/

H ), n(

3,92—4,24 (1H, m, ), 7,55 (1H, d, J=14,5 Hz, 5-H), 8,53 (1H, s, 2-H).

H

H

roljuk, így 3,65 g cím szerinti terméket ka-i púnk narancssárga olaj formájában.

20. példa

5 Etil-2- (2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil) -3-etil-amino-akrilát

3,65 g etil-2-(2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil)-etoxi-akrilát 15 ml abszolút etanollal készült oldatához keverés közben, 5—10°C-on, 10 cseppenként hozzáadjuk 0,82 g etilén-amin (70%-os vizes oldat) 5 ml abszolút etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 35 percig, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot ■jg szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 2,66 g cím szerinti terméket kapunk fehér por for- 20 májában, op.: 110—110,5°C.

Elemanalízis a C)5H16F3N03 képlet alapján: számított: C 57,14%, H 5,11 %, N 4,44%; talált: 57,39 5,04 4,50.

25 21. példa

Etil-1 -éti 1-6,7-dif 1 uor-1,4-dihid ro-8-met il-4- -oxo-3- kinolin-karboxilát 0,47 g, 55%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes dioxánnal készült lehűtött elegyéhez keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 2,6 g etil-2-(2,4,5-trifluor-3-meti!-benzoil) -3-etil-amino-akrilátot. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot le- 35 szűrjük, lehűtött vízzel és éterrel mossuk, diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk, és 1,6 g cím szerinti terméket kapunk színtelen prizmás kristály formájában, op.: 177—179,5°C.

40 Elemanalízis a C15H15F2N03 képlet alapján: számított: C 61,01%, H 5,12%, N 4,74%; talált: 61,26 5,13 4,85.

22. példa

1 -Etil-6,7-dif luor- l,4-dihidro-8-metil-4-oxo- 45 -3-kinolin-karbonsav

0,96 g etil-l-etil-6,7-difluor-1,4-dihidro-8- metil-4-oxo-3-kinolin-karboxilát, 0,5 ml koncentrált kénsav, 4 ml ecetsav és 4 ml víz ele- 50 Sy®* 70 percig olajfürdőn 100°C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és így 0,8 g cím szerinti terméket kapunk színtelen pelyhek formájában, op.: 219—221°C.

55 Elemanalízis a C13HnF2N03 képlet alapján: számított: C 58,43%, H 4,15%, N 5,24%;

■alált: 58,44 4,15 5,27.

10

19. példa

Etil-2- (2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil) -3-etoxi-akrilát

3,0 g etil-2- (2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil) - -acetát 2,6 g etil-ortoformiát és 2,9 g ecetsavanhidrid elegyét 6 óra hosszat 87—93°C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepá-6

23. példa

60 7- (3-Amino-l-pirrolidinil)-l-eti!-6-fluor-- l,4-dihidro-8-metil-4-oxi-3-kinolin-karbonsav

420 mg l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 350 mg 3-terc- 65 butoxi-karbonil-amino-pirrolidin, 260 mg