199453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199453 B DBU és 10 ml vízmentes acetonitril elegyét 35 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 ml kloroformban feloldjuk, 10%-os vizes citromsav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és koncentrált vizes ammónia 20:6:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd metanolból átkristályosítjuk, és így 360 mg 7-(3-terc-butoxi-karbonil-amino-1 -pirrolidinil) -1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk fehér prizmák formájában op.: 184,5—187,5°C (bomlik) . Elemanalízis a C22H28FN305 . 1/2 H20 képlet alapján: számított: C 59,72%, H 6,61%, N 9,50%; talált: 60,05 6,50 9,64. A kapott intermediert diklór-metán és trifluor-ecetsav 6 ml 1:1 térfogatarányú elegyéhez adjuk, 9 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és koncentrált vizes ammónia 20:6:1 térfogatarányú elegyét használjuk, a kapott olajhoz vizet adunk, és hűtőben állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, lehűtött vízzel mossuk, és így 15 mg cím szerinti terméket kapunk halványzöld prizmák formájában, op.: 187—194,5°C (bomlik). Elemanalízis a C17H20FN3O3 . H20 képlet alapján: számított: C 58,11 %, H 6,31 %, N 11,96%; talált: 58,44 6,49 11,91. 24. példa 7-(3,4-transz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-me-til-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 270 mg 7-(3,4-transz-3-terc-butoxi-karbonil-amino-4-metií-l -pirrolidinil) -I-cikiopropiI-6-fluor - l,4-díhidro-8-metil-4-oxo-3-kínolin-karbonsav 5 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 11 és a maradékot 5 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a kapott csapadékot leszűrjük, így a cím szerinti terméket kapjuk halvány sárga tűk formájában, op.: 177—179°C. Eíemanalízis a Cl9H22FN303 képletre: számított: C63,50 H6.17 N 11,69 talált: 63,27 6,14 11,62. 25. példa 7-(3,4-cisz-3-Amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-8-metil--4-oxo-3-kinolin-karbonsav 0,50 g 1 -ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 0,54 g 3,4- -cisz-3-terc-butoxi-karbonil-amino-4-metil-pirrolidin és 0,41 g DBU 5 ml acetonitrillel készült elegyét 30 óra hosszat argonatmoszféraban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegy betöményítése után a kapott maradékot 20 ml diklór-metánban feloldjuk, 10%' os citromsav-oldattal, vízzel és telített nátr um-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátr um-szulíáton végzett szárítás után az oldószert csökkentet nyomáson ledesztilláljuk, így barnás olajat kapunk, amelyet 10 ml diklór-metánban oldunk, és részletekben 10 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a kapott maradékot vizes sósavban (40 ml víz és 0,5 ml konc. sósav) oldjuk, diklór-metánnal mossuk, nátrium-hidroxíd-oidattal semlegesítjük, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszhpon kromatografálva (eluálószer kloroform, metanol és konc. ammónia 10:10:3 térfogatarányú elegye), majd MIC gél CHP 20 P oszlopon kromatografálva (eluálószer víz és vizes metanol) tisztítunk, metanolból átkristályosítjuk, így 82 mg cím szerinti terméket kapunk halvány barna prizmák formájában, op. 222—224°C. Elemanalízis a C19H22FN303.1/2H20 képletre: számított: C 61,94 H 6,29 N 11,41 talált: 62,04 6,07 11,39. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek minimális gátló koncentrációját (MIC) meghatároztuk a Japan Society of Chemotherapy módszere alapján. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 7
