199453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199453 B 8 ben, 15—50°C-on, 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,41 g dietil-malonát és 4,7 ml abszolút etanol 19,2 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hoszszat 50—60°C-on keverjük, majd 10 perc alatt, —16 és —13°C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,51 g 2,4,5-trifluor-3- -metil-benzoií-klorid és 6,4 ml vízmentes toluol elegyét. A reakcióelegyet 1 óra hosszat —20°C-on keverjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 1/2 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml jeges víz és 0,8 ml koncentrált kénsav elegyét adjuk, és toluollal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-kloridon megszárííjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 8,1 g cím szerinti terméket kapunk. IR spektrum: (cm-1, neat) OEt 1760—1740 (C=Q), 1690 (C=0) 7 13. példa Et il-2-(2,4,5-t rif 1 uor-3-meti I-ben zoil) -acetát 8,10 g dietil-2- (2,4,5-trif!uor-3-metil-benzoil)-malonát és 9,6 mg p-toluolszulfonsav 9,6 ml vízzel készült elegyét 3 óra hosszat erőteljes keverés közben visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 7%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 2 napig hűtőben állni hagyjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, és hexánból átkristályosítjuk, így 0,51 g cím szerinti terméket kapunk színtelen prizmás kristály formájában, op.: 38— 39°C. A mosófolyadékot 9,6 mg p-toluolszulfonsav és 9,6 ml víz elegyéhez adjuk, 3 óra hosz szat erőteljes keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és az előbbi módon kezelve további 5,02 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában. Elemanalízis a C^HnFaC^ képlet alapján: számított: C 55,39%, H 4,26%; talált: 55,24 4,00. 14. példa Etil-2-(2,4,5-trifluor-3-metiI-benzoi!)-3-etoxi-akrilát 5,02 g etil-2-(2,4,5-trif!uor-3-metil-benzojI)-acetát, 4,29 g etil-ortoformiát és 4,93 g ecetsavanhidrid elegyét 5 óra hosszat 130— 135°C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 6,5 g cím szerinti terméket kapunk vörös olaj formájában. IR spektrum: (cm-1, neat) OEt 1720 (C=0), 1620 (C—O). 15. példa Etil-2- (2,4,5-trifIuor-3-metil-benzoil) -3-ciklopropil-amino-akrilát 6,05 g etil-2- (2,4,5-trifiuor-3-metil-benzoil)-etoxi-akrilát 15 ml abszolút etanollal készült oldatához keverés közben, 5—10°C- on, 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,19 g ciklopropil-amin 9 ml abszolút etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig 5°C alatt keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz éter és n-hexán elegyét adjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, így 1,78 g cím szerinti terméket kapunk fehér por formájában, op.: 73— 75°C. A szűrletet sziükagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így még 1,22 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C16Hi6F3N03 képlet alapján: számított: C 58,71 %, H 4.93%, N 4,28%; talált: 59,00 4,90 4,25. 16. példa Etil-l-ciklopropi!-6,7-difluor-l,4-dihidro-8--metil-4-oxo-3-kinolin-karboxilát a) 300 ml etil-2-(2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilát és 70 mg nátnum-fluorid 2 ml vízmentes DMF-dal készült elegyét 6 óra hosszat 130—140°C-on keverjük. A reakcióelegyhez 3 ml jeges vizet adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk, így 220 mg cím szerinti terméket kapunk fehér tűk formájában, op.: 220—221 °C. Elemanalízis a C16H15F2N03 képlet alapján: számított: C 62,54%, H 4,92%, N 4,56%; talált: 62,70 4,95 4,54. b) 50 mg 55%-os nátrium-hidrid 2 ml vízmentes dioxánnal készült elegyéhez hűtés és keverés közben lassan hozzáadunk 300 mg etil-2-(2,4,5-trifluor-3-metilbenzoiI) -3-ciklopropil-amino-akrilátot. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és metanolból á‘kristályosítjuk, így 220 mg cím szerinti terméket kapunk fehér tűk formájában. 17. példa I -Ciklopropil-6,7-dií luor- l,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 1,97 g etil-1 -ciklopropil-6,7-dif 1 uor-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-kinolin karboxilát, 1,6 ml koncentrált kénsav és 12,8 ml ecetsav 9,6 ml vízzel készült elegyét 1 1/2 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk, így 1,58 g cím szerinti terméket kapunk fehér por formájában, op.: 243—245°C Elemanalízis a CuHnF2N03 képlet alapján: számított: C 60,23%, H 3,97%, N 5,02%; talált: 60,37 4,14 4,96. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
