199452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
HU 199462 b A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagokként formáljuk, mindegyik egységadag olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely egy adagnyi hatóanyagot foglal magában. Az egységadagok .szokásosan 0,1 mg-tól 250 mg-ig terjedő, előnyösen 0,5 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákon a találmány szerinti eljárást részletesen is bemutatjuk, de a példákban leírtak nem korlátozzák a találmány körét. A százalékok tömegszázalékokat jelentenek. I. példa 10-Fluor-5H-dibenz [b,e] azepin-6,11-dihidro-6-on a) 2,8 g (15,8 mmól) 2,2-dimetil-propionanilid 30 ml száraz tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatát nitrogéngáz légkörben jeges fürdőben hűtjük. Ezután 25 ml (39,5 mmól) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-(n-Bu-Li)-oldatot adunk cseppenként az oldathoz. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük 25°C-on, a keletkező dilítiumsó szuszpenzióját ismét jeges fürdőben hűtjük, és 2,24 g (23,7 mmól) 2-fluor-benzaldehid 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkezett elegyet 5°C-on keverjük 1 óra hosszat, és utána 40 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk gyorsan hozzá. A keletkezett rétegeket elkülönítjük, és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiás módszerrel tisztítunk, amelynek eredményeként 2 g 2’-(a-hidroxi-2-fluor-benzil)-2,2-dimetil-propionanilidet kapunk olaj alakjában. b) 3 g (10 mmól) 2’-(a-hidroxi-2-fluor-benzil)-2,2-dimetil-pripionanilid, 1,65 g aktivált cinkpor és 30 ml hangyasav elegyét 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 2,5 g olajos maradékot kapunk, amely a nyers 2’-(2-fluor-benzil)-2;2-dimetil-propionanilid. c) 2,85 g 2’-(2-fluor-benzil)-2,2-dimetil-propionanilid, 40 ml ecetsav és 10 ml tömény hidrogénklorid elegyét 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A keletkező elegyet hűtjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat MgS04 felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így nyers 2-(2-fluor-benzil)-anilint kapunk olajos maradék formájában. Az olajos maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk hidrogénklorid dietil-éterrel készített oldatához. Az így kapott oldatot hűtjük, és a 2-(2-fluor-benzil)-anilin-hidrokloridsót fe hér színű szilárd anyag alakjában elkülönít 9 6 jük. Az ily módon előállított mennyiség 2,3*g. Op. 193—195°C. d) 80 ml száraz dioxánhoz hozzáadunk 2,6 g 2-(2-fluor-benzil)-anilin-hidrokloridot és 1,72 ml triklór-metil-klórformiátot. Az elegyet 60°C-on melegítjük 24 óra hosszat. A keletkező elegyet hűtjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 2,23 g 2- -(2-f!uor-benzil)-fenil-izocianátot kapunk olaj alakjában. IR (cm-1): 2270. e) 1,67 g 2-(2-fluor-benzil)-fenil-izocianát 30 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatát hozzáadjuk 4,95 g alumínium-klorid 60 ml 1,2-diklór-benzollal készített elegyéhez. Az elegyet 100°C-on melegítjük 12 óra hosszat, utána lehűtjük, jég/víz-elegybe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget MgS04 felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éterből kikristályosítunk. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 258—260°C. IR (cm '): 1660 (amid). MS (C.I.) : 228 m/e [M+H] + A következő dibenzazepinönt hasonló módon állítjuk elő a megfelelő benzaldehidből kiindulva: 10-kIór-5H-dibenz [b,e] azepin-6,11 -dihidro-6-on Op. 167— 168°C. 2. példa l-Klór-5H-dibenz[b,e] azepin-6,1 l-dihidro-6- -on a) 4,63 g (20 mmól) 2-amino-3-klór-benzofenon és 3,3 g aktivált cinkpor 50 ml hangyasavval készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 12 óra hosszat. Az elegyet hűtjük, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3,82 g nyers 2-benzil-3-klór-anilint kapunk olajos maradék alakjában. b) 3,5 g 2-benzil-3-klór-anilin 50 ml száraz dioxánnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 2,§ ml triklór-metil-klórfórmiátot. Az elegyet 60°C-on melegítjük 1 óra hosszat. A keletkező elegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 3,3 g 2-benzil-3-klór-fenil-izocianátot kapunk olajos maradék alakjában. IR (cm"1): 2270. c) 3*g 2-benzil-3-klór-feni!-izocianát 35 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatát hozzáadjuk 7,5 g alumínium-klorid 35 ml 1,2-diklór-benzollal készített oldatához. A keletkező reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és jég/ /víz-elegybe öntjük. A kelétkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban 50°C-on szárítjuk. Ily módon 2,4 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 280°C. . f IR (cm”1): 1660. MS (C.I.) : 244 m/e [M+H] + 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
