199452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
. HU 199452 B 4 reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni a reakció teljes befejeződéséig. Az (I) általános képletü vegyületek hagyományos módszerekkel választhatók ki a reakcióelegyből. A fent leírt eljárásnál kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletü vegyületeket ismert analóg módszerekkel állíthatjuk elő. Így például a (IV) általános képletű izocianátokat, amelyekben A és X jelentése a fenti, vízmentes alumínium-kloriddal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, így benzolban, toluolban, o-diklór-benzolban 100°C és 180°C közötti hőmérsékleten. Az olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyékben A szénatom és X hidrogénatom vagy halogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy (V) általános képletü vegyületeket NaBH4/CF3COOH vegyületkombinációval redukálunk G.W. Coribble et al. által a „Synthesis” (1978), 763. számában leírt módon. Olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyekben A nitrogénatom és X hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy valamely (VI) általános képletü vegyü letet katalitikusán dehalogénezünk nemesfém, például szénre felvitt palládium, katalizátor jelenlétében alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban. A (IV) általános képletü izocianátokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletü vegyületet, amelyben A és X jelentése a fenti, foszgénnel vagy difoszgénnel reagáItatunk közömbös oldószer, például éter, vagy aromás szénhidrogén, például toluol, jelenlétében. A reakciót kényelmesen 40°C és 80°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A (VII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VIII) általános képletü vegyületeket, amelyekben A és X jelentése az előzőekben megadott, R3 valamely acilcsoport, például terc-BuCO- vagy CH3CO- csoport; R, és R2 együtt oxigénatom, vagy R, hidrogénatom és R2 hidroxicsoport vagy megfordítva, redukálunk és ezt követően az acilcsoportot hidrolizáljuk. A (VIII) általános képletü vegyületek redukálását hagyományos módszerekkel végezzük, így katalitikus hidrogénezéssel, fémhidrides redukcióval vagy oldódó fémredukcióval. A katalitikus redukciót szokásosan nemesfém, például szénre felvitt palládium vagy platina jelenlétében, alkoholos oldószerben szobahőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a redukciót fémhidriddel végezzük, akkor lítium-alumínium-hidridet használunk megfelelő oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban 30°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Amennyiben oldódó fémmel végezzük a redukciót, akkor előnyösen cinkport használunk erre a célra meleg savas közegben, így hangyasavban vagy ecetsavban. 3 Kívánt esetben a (VII) általános képletü vegyületeket, ha A nitrogénatom és X a 2-es helyzetben lévő halogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletü vegyületet szelektíven redukálunk vasporral ecetsav jelenlétében 25°C és 50°C közötti hőmérsékleten. Az előzőekben leírt módon előállított (I) általános képletü vegyületeket adott esetben fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az átalakítást hagyományos módszerekkel végezzük, például a vegyületeket mint bázisokat a megfelelő sav oldatával reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például etanolban. Különösen előnyös sav erre a célra például a hidrogén-klorid, a fumársav és a maleinsav. Különösen előnyös (I) általános képletnek ■megfelelő vegyületek a következők: 6,11-dihidro-l 1- [( l-metil-4-piperidinil)-karbonil]-5H-dibenz[b,e]-azepin-6-on (1. vegyület) 1- fluor-6,11-dihidro-l I-[(I-metil-4-piperidinil) -karbonil] -3H-dibenz [b,e] azepin-6-on (4. vegyület). 2- klór-6,l 1-dihidro-l 1 - [ ( 1 -metiI-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido[3,2-c]benzazepin-6-on (12. vegyület). Ahogy az előzőekben már említettük, az (I) általános képletü új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és e tulajdonságaik lehetővé teszik, hogy ezek a vegyületek, általában gyógyszerkészítmények alakjában, antagonizálják a fiziológiai muscarin hatásokat melegvérüeknél. Ezek a vegyületek különösen gyomorfekélyellenes— gyoYrtorsavkiválasztásgátló hatásúak és jó a szelektivitás-arányuk kedvező hatásuk és nem kívánt hatásuk (pupillatágulás, szapora szívverés) között. Ez utóbbi hatás ismert antimuscarin hatású anyagokat tartalmazó gyógyászati anyagoknál általában előfordul. A következő vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletü vegyületek jellemző tulajdonságai kedvezőek ebben a vonatkozásban. FARMAKOLÓGIA Antimuscarin hatás és szelektivitás Antimuscarin hatást és szelektivitást vizsgáltunk in vitro receptor-megkötő tanulmányokkal két olyan szövetben, amelyek M, és M2 muscarin receptorokkal (agykéreg, szív) rendelkeztek, továbbá in vivo tanulmányoztuk a savkiválasztást és a pepszingátlást (M, reakció) összehasonlítva a szív- és pupillatágulás hatásokkal (M2 reakció) idült gyomorsipollyal ellátott éber kutyáknál. In vitro receptor-megkötő vizsgálatok M, muscarin-hatást határoztunk meg oly módon, hogy tanulmányoztuk a 3H-pirénzepinnek az agykéregállomány-homogenizátumból való elmozdulását. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
