199452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

HU 199452 B

28

NMR 6 (CDC13): 1,3—3,0 (9H, m);2,13 (3H, s); 2,30 (3H, s); 4,77 (1H, s); 6,8—7,6 (6H, m); 7,99 (1H, m); 9,60 (1H, s).

4-metil-6,11 -dihidro-11 - [( 1 -metil-4-piperidinll)-karbonil] -5H-dibenz[b,e] azepin-6-on

(11) vegyület Op. 205°C.

IR (cm"1): 3183, 1705, 1650 MS (C.I.): 349 m/e [M+HJ +

Analízis C22H24N202 képletre: talált: C 75,62; H 6,92; N 7,98%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMRÔ (CDCI3): 1,4—2,9 (9H, m);2,17 (3H, m); 2,33 (3H, s); 4,76 (1H, s); 7,0—7,5 (6H, m); 7,82 (1H, s); 7,96 (1H, m).

2-klór-6,l 1 -dihidro-11 - [ ( 1 -metil-4-piperidinil >-karbonil] -5H-pirido [3,2-c] benzazepin-6-on

(12) vegyület Op. 245°C.

IR (cm“1): 3180, 1710, 1660 MS (C.I.): 370 m/e [M+H] +

Analizis C20H20ClN3O3 képletre: talált: C 64,75; H 5,38; N 11,27; Cl 9,48% ;

számított: C 64,95; H 5,45; N 11,36; Cl 9,58%. NMR Ő (CDC13): 1,4—2,5 (7H, m); 2,14 (3H, s); 2,69 (2H, m); 5,23 (1H, s); 7,1—7,6 (3H, m); 7,19 (1H, d); 7,44 (1H, d); 7,94 (1H, m); 9,3 (1H, széles s).

11. példa

6,11 -dihidro-11- [(l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido[3,2-c] benzazepin-6-on

(13) vegyület

1 g (0,0027 mól) 2-klór-6,l 1-dihidro-11- - [( l-metil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-pirido[3,2-c]benzazepin-6-on és 1,32 mól TEA (trietil-amin) 100 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten, és légköri nyomáson hidrogénezzük 10%-os Pd/ /C katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter/hexán-elegyből kikristályosítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 0,4 g.

Op. 188—190°C.

IR (cm“1): 3180, 1710, 1660 MS (C.I.) : 336 m/e [M+H] +

Analízis C20H2,N3O2 képletre talált: C 71,22; H 6,08; N 12,10%;

számított: C 71,62; H 6,31 ; N 12,52%;

NMR 6 (DMSO-d6+CDCl3): 1,2—2,4 (7H, m); 2,09 (3H, s); 2,70 (2H, m); 5,42 (1H, s); 7,1-7,5 (4H, m); 7,2f (1H, m); 7,82 (1H, d); 8,30 (1H, m); 10,32 (1H, s).

12. példa

6,11-Dihidro-l l-[(l-etil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azenin-6-on

27

(14) vegyület

5 g (0,0024 mól) 5H-dibenz(b,e]azepin-6,ll-dihidro-6-on 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, nitrogéngáz légkörben és szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 34 ml (0,055 mól) n-butil-lítiumot (1,6 M hexánban). A keletkező elegyet 1 óra hosszat keverjük 40°C-on és utána —60°C-on hozzácsepegtetunk 6,16 g (0,036 mól) metií-l-etil-4-pipendin-karboxilátot és az elegyet ezután 25°C-ra engedjük felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk vizes ammónium-klorid-oldatot és az egészet a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyers terméket gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, amelynél az eluálást diklór-metán/metanol-eleggyel végezzük. Ily módon a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.

Kitermelés 1,4 g Op. 242°C.

IR (cm"1): 3190, 1710, 1650 MS (C.I.) : 349 m/e [M-f-H] +

Analízis C22H24N202 képletre: talált: C 75,20; N 6,75; N 7,85%;

számított: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.

NMR ő (CDC13) : 0,99 (3H, t N-CH2QÜ3);

1.2— 2,9 (9H, m); 2,3 (2H, q N-CH„CH,1: 5,13 (1H, s); 7,1—7,6 (6H, m); 7,9 (1H, m); 10,3 (1H, széles s).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is:

6,11 -dihidro-11- [(1 -izopropil-4-piperidinil)-karbonil] -5H-dibenz [b,e] azepin-6-on

(15) vegyület Op. 250°C.

IR (cm"1): 3180, 1710, 1650 MS (C.I.): 364 m/e [M+H] +

Analízis C23H26N2Ó2 képletre: talált: C 76,14; H 7,33; N 7,74%;

számított: C 76,21; H 7,23; N 7,73%.

CH3

NMR 6 (CDC13): 0,92 (6H, d, N-CHC^

CH3

1.3— 2,9 (10H, m); 5,1 (1H.

s); 7,0—7,5 (6H, m); 7,9

(1H, m); 10,2 (1H, széles s).

A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatják be.

13. példa

Tabletták készítése Összetétel

hatóanyag 25 mg

laktóz 242 mg

kukoricakeményítő 30 mg

magnézium-sztearát 3 mg

Előállitásmód:

A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és egyenletesen megnedvesítjük vízzel. A nedves pépet szitán át nyomjuk, tálcás szárítón szárítjuk, utána a keveréket ismét átengedjük szitán és hoz15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65