199452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
A találmány helyettesített, új dibenzo- és piridobenzazepinonok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az új vegyületek szelektív antimuscarin hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek és felhasználhatók gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére. Az antimuscarin hatású gyógyszerek perifériás muscarin receptorokként (sima izom, szív, kiválasztó sejtek és hasonlók), valamint központi idegsejt kapcsolókként működnek. Hatásuk az acetilkolin fiziológiai funkcióiba való beavatkozásuknak köszönhető. Az atropin az antimuscarin hatóanyagok prototípusává vált, és a gyógyászatban széles körben elterjed a használata. Az atropin különösen hatásosan befolyásolja a pupillatágulást, a szapora szívverést, gátolja a gyomornedv- és a nyálkiválasztást. Abban az esetben, ha az atropin gyomorsavkiválasztást gátló anyagként kerül alkalmazásra, például gyomorbetegség esetén, akkor a fent említett nem várt típusú hatások is előfordulnak. A szelektivitás hiánya a legfőbb hátrány az atropin használata esetén, amely akadályozza ennek az anyagnak a gyomorterápiában való használatát. A pirénzepin receptor-megkötő hatásának tanulmányozása során az utóbbi időben kiderült, hogy az szelektív antimuscarin hatású anyag. Megfelelően megválasztott muscarin antagonisták különböző szövetekből származó szejtalatti membránkészítményekre gyakorolt megkötő hatásának az összehasonlító tanulmányozása bembetűnő különbségeket mutatott pirénzepin és számos klasszikus antimuscarin hatóanyagok között. Különösen megmutatkozott az, hogy a pirénzepin különbséget tud tenni a gyomorsavkiválasztó szubtípusú receptor (idegsejt muscarin receptorok: M,) és a perifériás szövetekben elosztó receptorok (szív, sima izom és mirigy receptorok: M2) között. A pirénzepin feltalálása további kutatásra ösztönzött bennünket olyan szelektív antimuscarin szerek kidolgozására, amelyeknek a szelektivitása nagyobb, mint az említett pirénzepin molekuláé. Munkánk során a helyettesített dibenzo- és piridobenzo-azepinonok olyan új osztályát szintetizáltuk, amelyek hatásos és szelektív antimuscarin receptor aktivitást mutatnak M, muscarin receptor altípusra a gyomor- és bélrendszernél. Az új, helyettesített dibenzo- és piridobenzo-azepinonok az (I) általános Képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, A nitrogénatom vagy szénatom, X hidrogénatom vagy a fuzionált gyűrűk valamely szénatomján lévő halogénatom vagy metilcsoport szubsztituens, ahol a két fuzionált gyűrűn összesen egy vagy két X szubsztituens lehet. 1 2 Gyógyszerészeti használatra az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói szintén alkalmazhatók. A „ savaddíciós só" megjelölés szerves és szervetlen savakkal alkotott addíciós sókra egyaránt vonatkozik. Fiziológiailag elfogadható sók képzésére használható savak például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, citromsav, fumársav, maleinsav és borkősav. A „halogénatom" megjelölés klór- és fluoratomra vonatkozik. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R metilcsoport, X hidrogénatom, klór- és brómatom a gyűrűrendszer 1-es, 2-es, 9-es és 10-es helyzetében, A nitrogénatom vagy szénatom, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói. Ezek a vegyületek általában hatásosabbak, mint a pirénzepin és ennélfogva előnyös szelektív antimuscarin gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, amelyek gyomor- és bélrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletű új, helyettesített dibenzo- és piridobenzo-azepinonokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben A, B és X jelentése a fenti, „in situ" átalakítunk lítiumsóvá valamely szerves lítiumvegyülettel, és a keletkező sót utána (III) általános képletű vegy.ülettel reagáltatjuk, amelyben R jelentése a fenti és Z cianocsoport vagy -CO-Y általános képletű csoport, ahol Y klóratom, -OR4 vagy -SR, általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. A (II) általános képletű vegyületeknek lítiumsóvá történő „in situ" alakításához használt szerves lítiumvegyületek a lítium-dialkii-amidok, például a lítium-diizopropil-amid vagy a lítium-diciklohexil-amid; a lítium-aril-vegyületek, például a fenil-lítium; vagy az alkil-lítium-vegyületek, például az n-butil-lítium önmagában vagy tetrametil-etilén-diamin jelenlétében. A lítiumsóvá való alakítást és a sónak (III) általános képletű vegyülettel történő reakcióját közömbös szerves oldószerekben végezzük —60°C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —20°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban. Az alkalmazott szerves oldószerek a szerves lítiumvegyületek reakcióinál hagyományosan használt oldószerek. Különösen előnyös oldószerek a tetrahidrofurán, továbbá a dietil-éter, az alifás szénhidrogének, így a hexán, vagy ezek elegyei. Kívánt esetben segédoldószereket, így hexametil-foszforsav-triamidot, is használhatunk. A szerves lítiumvegyületnek a (II) általános képletű vegyülethez való hozzáadása után adagoljuk a (II) általános képletű vegyületet sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben és a 2 5 10 15 20l 25 30 35 40 45 50 55 60
