199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B 11. példa (49. sz. vegyület) 2-[{l-[ (3,4-Dimetoxi-fenil )-metil] -piperidin-4-il>-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-dl* fumarát a) 1 - [ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -4- [ ( 1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-2-il) -karbonil] -piridínium-klorid 4,76 g (20 mmól) 2-[(piridin-4-iI)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 4,5 g (24 mmól) 3,4-dimetoxi-benzil-klorid és200ml etil-acetát keverékét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott keveréket lehűlni hagyjuk, a csapadékot szűréssel elválasztjuk és éterrel mossuk. A kapott 6,6 g sót közvetlenül alkalmazzuk a következő műveletben. b) 2- [{1- [(3,4-Dimetoxi-fenil)-metil] -piperidin-4-iI}-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin Parr-lombikba bemérünk 6,5 g 1 - [ (3,4- -dimetoxi-fenil) -metil] -4- [ 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il) -karbonil] -piridínium-kloridot, 300 ml etanolt és 0,7 g platina-oxidot. A keveréket a hidrogénfelvétel megszűnéséig mintegy 0,35 MPa hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, etanollal mossuk, a szürletet bepároljuk, ammóniával semlegesítjük, és diklor-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A képződött olajat a kapott formában használjuk a következő műveletben. c) 2- [{1- [3,4-Dimetoxi-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 0,6 g (15,8 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán szuszpenzióját 10 percig keverjük, majd lassan 100 ml tetrahidrofuránban oldott 3 g (7,6 mmól) 2- [ 1 - - [ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -piperidin-4-il)-. -karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint adunk hozzá 100 ml tetrahidrofuránban oldva. A keveréket 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlni hagyjuk, hozzáadunk In nátrium-hidroxid-oldatot, 20 percig keverjük, az ásványi csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2,2 g sárga olajból difumarátsót készítünk oly módon, hogy két ekvivalens fumársavval kezeljük, majd a difumarátot etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 175—176°C. 12. példa (51. sz. vegyület) 2- [{l-[(3-Ciano-fenil)-metií] -piperidin-4- -il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát 6,79 g (31 mmól) 2- [ (piperidin-4-iI) -1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin, 7,29 g (37 mmól) 3- -bróm-metil-benzonitril, 10,7 g (77 mmól) kálium-karbonát és 70 ml aceton elegyét 15 óráig keverjük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, vizet és diklór-metánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk először diklór-me-11 tán/metanol 97:3, majd diklór-metán/metanol 96:4 eleggyel eluálva. 6,2 g sárga olajat kapunk. 3 g (8,6 mmól) fenti olajat etil-acetátban oldunk, és az oldatot kevés etanolban feloldott 1,99 g (17,2 mmól) fumársavhoz adjuk. Végül 4,1 g difumarátot kapunk. Olvadáspont: 179—181°C. 13. példa (52. sz. vegyület) 2- ({1 - [ (3-Amino-karbonil-fenil )-metil] -piperldín-4-il}-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát 2,3 g (66 mmól) 2- [{1-[(3-ciano-fenil)-metil] -piperidin-4-il]-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (szabad bázis) és 30 ml hangyasav elegyébe hidrogén-klorid gázáramot vezetünk be, a kiindulási vegyület eltűnését vékonyréteg-kromatográfia segítségével követve. A reakció lezajlása után vizet, ammóniát és diklór-metánt adunk a keverékhez, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium -szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 3,18 g sárga olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, egymás után 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 91:9 és 90:10 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluálva. 1,5 g (4,1 mmól) tiszta bázist izolálunk, amelyet etil-acetátban oldunk és cseppenként kevés metanolban oldott 0,85 g (8,2 mmól) fumársavhoz adunk. A kapott keveréket bepároljuk és éterrel, majd etil-acetáttal mossuk. Végül 1,5 g difumarátot izolálunk. Olvadáspont: 182—184°C. 14. példa (53. sz. vegyület) 2- ({1 - ( (3-Nltro-feniI )-metil] -piperidin-4- -ilj-metll]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát a) 2- [{1- [(3-Nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 7 g (28,6 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 6,8 g (31,5 mmól) alfa-bróm-3-nitro-toluol és 6 g (43 mmól) kálium-karbonát keverékét 140 ml acetonban 15 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, vizet és diklór-metánt adunk a maradékhoz, a szerves fázist elválasztjuk, semlegesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 13 g sárga olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol 98:2 eluenst használva. Éterből átkristályosítva 9,6 g terméket kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben. b) 2- [{1- [3-Nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-metil] -l,2,3,4-tetrahidroizokinolin:difumarát 6,6 g (17,4 mmól) 2-[{1 -[(3-nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-karbonil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 144 g (52 mmól) diborán és 90 ml tetrahidrofurán keverékét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket állni hagyjuk, majd 20 ml metanolt és 5 ml tömény sósavoldatot hozzáadva hid - rolizáljuk, a redukálószer-felesleg elbontásá-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
