199451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(piperidin-4-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199451 B 14 hoz 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, aktív szenet adunk hozzá, környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük, szűrjük és a szürletet semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol 97:3 eleggyel elualva.__ Pentánból átkristályosítva 5,27 g tisztított bázist kapunk. A difumarát előállítása céljából 2,5 g bázist (6,84 mmól) 1,59 g (13,7 mmól) fumársavval kezelünk metanolban. Olvadáspont: 216—217°C. 15. példa (54. sz. vegyület) 2- [ 1 - [ (3-Amino-fenil )-metil] -piperidin-4- -il-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát 2.7 g (7,4 mól) 2-[{l-[(3-nitro-fenil)-metil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 135 ml ecetsavban oldunk és 0,35 MPa nyomás alatt katalitikusán hidrogénezzük Pd/ /C jelenlétében, a hidrogéngáz abszorpciójának a megszűnéséig. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol 90:10 eluenst használva. Pentánból átkristályosítva 1,9 g tisztított bázist kapunk. 0,242 g (2,08 mmól) fumársavat és 0,349 g (1,04 mmól) fenti bázist kevés etanolban- oldunk, a két oldatot egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Végül 0,460 gdifumarátot izolálunk. Olvadáspont: 163—166°C. 16. példa (55. sz. vegyület) 2- [jI-[(3-Dimetil-amino-fenil)-metil]-piperidin-4-il}-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-difumarát 0,805 g (26,8 mmól) formaldehidet 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,1 g (11,2 mmól) tömény kénsavoldatot, majdl,5g (4,47 mmól) 2- [{1 - [ (3-amino-fenil) -metil] -piperidin-4-il}-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. Az elegyet 30 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és apránként 1,184 g (31,3 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, a pH-t 4 alatt tartva. A keverést környezeti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd a keveréket bepároljuk, a maradékhoz szénsavas vizet és diklór-metánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk, átszűrjük, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk. 0,400 g tisztított bázist kapunk. 0,364 g (1 mmól) bázisból 0,221 g (1,9 mmól) fumársavval difumarátot állítunk elő, az előző példában leírt eljárással. Végül 0,250 g difumarátot kapunk. Olvadáspont: 180—182°C. 13 8 17. példa (61. sz. vegyület) 2- [{1 - [ ( Piridin-2-il )-karbonil] -piperidin-4-ilJ-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát Argonatmoszféra alatt 10,05 ml (24 mmól) trimetil-alumíniumot (25%-os hexános oldat) 20 ml toluolhoz adunk. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük és hozzáadunk 25 ml toluolban oldott 4,6 g (20 mmól) 2- [piperidin-4- -il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolint. A keveréket mintegy 50°C-ra melegítjük, hozzáadunk 15 ml toluolban oldott 3,02 g (20 mmól) etil-2-piridin-karboxilátot 15 ml toluolban oldva. Dean-Stark készülék segítségével körülbelül 10 ml oldószert eltávolítunk, és a keveréket 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Jeges fürdőn lehűtjük, 10 ml vízzel hidrolizálva a redukálószer feleslegét elbontjuk, szűrjük, a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk, a szűrletet háromszor vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 6,7 g (20 mmól) szabad bázist kapunk. Feloldjuk kevés etanolban, hozzáadunk 2,3 g (20 mmól) fumársavat 300 ml etanolban oldva. Az etanolt lepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Végül 5 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 115— 118°C. 18. példa (68. sz. vegyület) 2-[{l-[(lndol-2-il)-karbonil] -piperidin-4- -il|-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-f umarát Argonatmoszféra alatt kis részletekben 4,05 g (25 mmól) N,N’-karbodiimidazolt adunk 37 ml tetrahidrofuránban oldott 3,7 g (23 mmól) 2-indolkarbonsavhoz. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot felvesszük 46 ml diklór-metánban és ezt az oldatot 4,6 g (20 mmól) 2-[(piperidin-4-il)-metil] -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 40 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyet 12 óráig keverjük, majd vízbe öntjük. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist négyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. A kapott 5 g (13,3 mmól) szabad bázist diklór-metán és metanol elegyéhez adjuk, és 20Ö ml etanolban oldott 1,55 g (13,3 mmól) fumársavat adunk a fenti elegyhez. Visszafolyatás közben forraljuk, teljes oldódásig etanolt adunk a keverékhez, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Végül 5,5 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 203—206°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
