199447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin közbenső termékek oxo redukciójára
nu lü.Tt-t/ u A találmány tárgya új eljárás 15-keto-karbaciklin-közbenső termékek (PG-nomenklatúra) redukálására cérium-III-sók jelenlétében. Az EPA 136 779 számú közzétett európai szabadalmi leírás szerint a későbbi 15-helyzetben oxocsoportot tartalmazó izokarbaciklineket nátrium-bórhidriddel és cérium-kloriddál 15-hidroxi-vegyüIetekké redukálnak. A leírás szerint a cérium-kloridot a C-C kettőskötés redukciójának visszaszorítására használják. Gyógyászatilag hatékony karbaciklin-analógok, így az Iloprost, Cicaprost, illetve Eptaprost szintézise során a 15-oxo-csoportnak 15-alfa-hidroxi-csoporttá történő redukciója igen jelentős lépés. A technikailag könnyen kezelhető, illetve jól hozzáférhető reagensekkel, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukció a nem kívánatos 15-béta-hidroxi-izomerekkel alkotott elegyhez vezet. A két izomert ezután kromatográfiával kell egymástól elválasztani. Ezután gazdasági szempontokból a lőbéta-izomereket ismét a kiindulási ketonná -kell oxidálni, majd ismét redukálni, és ismét elválasztani a 15-izomereket, stb. Az elválasztásnál fellépő hátrányok (adszorpció, oldószer-mennyiség, stb.) annál nagyobbak, minél több lőbéta-hidroxi-izomert kell elválasztani. Az eddig ismert eljárás során a nem-kívánatos lőbéta-hidroxi-izomer mennyisége igen magas, különösen abban az esetben, ha a redukciót az egyszerű hidrid-reagenssel végzik. Ezenkívül az Iloprostot, mely a 16-metil-vegyületek 16a:16ß=54:46 arányú diasztereomer elegye, ezekkel a módszerekkel csak úgy tudták előállítani, hogy a fenti visszaoxidálást egyszer vagy kétszer megismételték, és az összes, a redukció és kromatográfia után keletkezett 15a-hidroxi - terméket (mely egyben különböző diasztereomer-összetételben jelent meg) egyesítve ismét feldolgozták. Ily módon a kémiai reakció könnyen belátható módon igen jelentős veszteségekhez vezetett. Az Iloprost-szintézis során a 15-oxo-csoportot (3a, A-reakcióvázlat) mikrobiológiai úton is redukálhatták. Azonban egy mikrobiológiai redukció végrehajtása, a termék feldolgozása és tisztítása, valamint elválasztása ugyancsak nem-kívánatos hátrányokkal járt. A Cicaprost- és Eptaprost-közbenső termékek esetén — I általános képletű vegyületek — *> a mikrobiológiai redukció nem is lehetséges. Ugyancsak nem végezhető a mikrobiológiai redukció a 3b vegyület esetén. A 3b ve-1 gyület az egyidejűleg bejelentett szintézissel a 3o-hidroxi-cisz-biciklo [3.3.0] oktän-7-on-2ß-karbonsav-metil-észter-származékon, főleg a 7,7-neopentil-ketálon keresztül lényegesen egy szerűbb módszerrel állítható elő, mint az eddigi 3a intermedier. A THP-éter-intermedierből (a megfelelő szilil-éter helyett) kapott 3c keton a nátrium-bór-hidriddel végzett redukció során kevésbé jó kitermeléshez és kevésbé megfelelő 16-diasztereomer-arányhoz vezet. Ezenkívül a 15- -izomerek csak a védőcsoportok lehasítása után választhatók el, ami megnehezítheti a 15p-alkotórész visszaoxidáció során történő hasznosítását. A 3c vegyületen keresztül vezető reakcióút ezért kevésbé előnyös, mint a 3b vegyületen keresztül végzett átalakítás. A találmány célkitűzése tehát az volt, hogy a karbaciklin-analógok szintézise során a 15-oxo-csoport kémiai redukciójának 15a-hidroxi-termék kitermelését és az Ijoprost-szintézisnél a 16-diasztereomer-összetételt javítsuk. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű a-hidroxi-biciklo [3.3.0] oktán-származékok előállítására, ahol A kétértékű, -O-X-O- képletű csoport, ahol X egyenes vagy elágazó láncú, 1—7 szénatomos alkiléncsoport, R jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R” hidrogénatom vagy fenilcsoport, vagy -SiR,R2R3 általános képletű csoport, ahol R, 1—6 szénatomos afkitcsoport és R2 és R3 azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, B transz-CH=C(Z)- általános képletű csoport, ahol Z hidrogénatom vagy brómatom, és a transz-konfiguráció a szénláncra vonatkozik, és D 3—7 szénatomos alkilcsoport vagy 4— 9 szénatomos alkinilcsoport. A találmány szerinti eljárás során valamely (II) általános képletű keto-biciklo [3.3.0] oktán-származékot cérium-III-sók jelenlétében redukálunk. A találmány szerinti megoldás során két hatás igen jelentős, melyek külön-külön, különösen egymással kombinálva előnyöseké a) A nátrium-bór-hidrides redukciónak cérium-lll-klorid jelenlétében történő végzése a 15a-hidroxi-termék jelentős kitermelés-növekedéséhez vezet: 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
