199444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izopropoxi-izoflavon-ciklodextrin zárványkomplex és abból gyógyszerkészítmény előállítására
hu iyy444 tí 6 hígítás után 1:1 arányú vizes etanolban fotometráltunk. Az oldódási értéket a II. táblázat tartalmazza. A szabad hatóanyag oldódása viszonylag lassú: 40—50 perc alatt éri el az Ipriflavon-béta ciklodextrin komplexet tartalmazó mintákat már 1 perc után maximális az oldott Ipriflavon koncentrációja, tehát a hatóanyag oldódása pillanalszerű, sőt kezdetben a telítési érték (7 pg/ml) kétszeresét is eléri. A hatóanyag és a béta ciklodextrin keverékének az oldódása lassabb, 30—40 perc alatt közelíti meg az oldott hatóanyag a komplex oldódásakor mérhető Ipriflavon koncentrációt. A hatóanyag oldódását különböző pH-on is vizsgáltuk. Gyomor pH-n (pH 1,3 sósav) és a bél pH-n (pH=7,6, foszforpuffer) felvett kioldódási görbék nem tértek el szignifikánsan a desztillált vízben mért kioldódásoktól, a hatóanyag oldódása tehát nem függ a pH- ban vizsgált tarományban. 2. példa 1:2 mólarányú Ipriflavon gamma ciklodextrin komplex előállítása. 0,5 g (1,78 mmól) Ipriflavont feloldunk 50 ml 96%-os etilalkoholban. 8,0 g (5,35 mmól) 13,3%-os nedvességtartalmú gamma ciklodextrint feloldunk 50 ml 60°C-os desztillált vízben, majd intenzív kevertetés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük az Ipriflavon oldatot és hagyjuk szobahőmérsékletre hülni. További 16 óra intenzív kevertetés után a terméket leszűrjük és 1 napig 60°C-on szárítjuk. A termék súlya: 5,5 g, Ipriflavon tartalma 7,9 súly% (az Ipriflavon-gamma ciklodextrin mólarány= 1:2,29). A termék szabad gamma ciklodextrint is tartalmaz. Kitermelés a hatóanyagra vonatkoztatva 87%. 3. példa 1:2 mólarányú Ipriflavon alfa ciklodextrin komplex előállítása. 0,5 g (1,78 mól) Ipriflavont 10 ml acetonban, dörzsmozsárban feloldunk, hozzámérünk 4,0 g (3,70 mmól) 10 súly% nedvességtartalmú alfa ciklodextrint és 2 ml desztillált vizet. Híg szuszpenziót kapunk, amit állandó dörzsöléssel homogenizálunk míg az anyagról az oldószer el nem párolog. A terméket 1 napig 60°C-on szárítjuk. A termék súlya 4,5 g. Kitermelés 100%. A termék hatóanyagtartalma 11,1% (az Ipriflavon: alfa ciklodextrin mólarány= 1:2,1). A termék szabad alfa ciklodextrint is tartalmaz. 4. példa 5 g permetil-ß-ciklodextrint (heptakis-2,3,6-tri-O-metil-ß-ciklodextrin = TRIMEB) feloldottunk 50 ml desztillált vízben, 0,25 g ipriflavont pedig 50 ml 96%-os etanolban. Ezután az ipriflavon alkoholos oldatát az intenzíven bevezetett TRIMEB oldatba csepegtettük. Az oldatból eleinte kicsapódó anyag 4 5 (az ipriflavon-adagolás befejezése után) 4 órán belül feloldódott. A homogén oldatot BUCHI-190 Mini Spray Dryer-en, 110°C-os belépő- és 78°C-os kilépő levegő hőmérsékletek mellett porlasztva szárítottuk. A termék tömege: 2,87 g, hatóanyagtartalma: 4,6%. A kitermelés: 53%. 5. példa 0,5 g Ipriflavont feloldottunk 20 ml acetonban, s 10 g vízoldható ß-ciklodextrin polimert (SCDP) feloldottunk 100 ml desztillált vízben. Az acetonos ipriflavon-oldatot elegyítettük az SCDP oldattal, majd Rotadest (Kutesz) készüléken, 2399,8 Pa vákuumban, 60°C-on szárazra pároltuk. Az oldatok elegyítésekor kicsapódott kevés anyag az oldat melegítésekor feloldódott. A szárazra párolt termék tömege: 7,64 g, hatóanyagtartalma: 4,3% volt. A kitermelés: 66%. 6. példa 15 g heptakis-2,6-di-0-metil-ß-ciklodextrint feloldottunk 100 ml vízben, hozzámértünk 200 mg ipriflavont, s a szuszpenziót 24 órán át rázattuk lezárt Erlenmeyer lombikban, 325 ford/perc-en, szobahőmérsékleten. Az így előállított oldatot alumínium tálcára öntöttük, szárazjeges etanolban lefagyasztottuk, majd egy Labor MIM liofilizálóban, 30°C-os tálcafűtéssel fagyasztva szárítottuk. A termék tömege“ 14,9 g, hatóanyagtartalma: 1,3%. A kitermelés: 98%. Példák az Ipriflavon-béta ciklodextrin komplex gyógyszerészeti formulálására, annak jellemzésére és a hatóanyag biológiai felszívódására. 7. példa 200 mg Ipriflavon tartalmú gyárilag készült Yambolap tabletta (A), a 40 mg hatóanyagot az 1. példa szerint előállított béta ciklodextrin zárványkompiex formájában tartalmazó tabletta (B), és a 200 mg Ipriflavon és 330 mg béta ciklodextrin keveréket tartalmazó tableta (C) hatóanyag kioldódását hasonlítottuk össze Erweka ZT-4 készüléken 37°C-on 500 ml gyomornedvben. A készülékbe 1 tablettát helyeztünk és a kioldható anyag tartalmat spektrofotometriásán mértük (247 nm). A tabletták összetétele a következő volt („A“) tabletta: gyári Yambolap tabletta (K-020484). Ipriflavon 200 mg Amylum maydis 36 mg Lactosum 60 mg PVP 13 mg Esma Spreng 30 mg Talcum 7 mg Magnesium stearinicum 4 mg 350 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
