199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199441 B nos képletben R jelentése a fenti — reagáltatunk és egy kapott (I) általános képletű vegyületben levő alkoxi-karbonil-csoportot kívánt esetben hidrolizálunk és/vagy az (I) általános képletű vegyűlet fiziológiailag elfogadható sóját képezzük. A (IV) és (V) általános képletben X jelentése könnyen lecserélhető csoport vagy atom, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OS02R3 képletű csoport, amelyben R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent; 1—4 szénatomos halogén-alkilcsoport, előnyösen trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, így előnyösen fenil- vagy p-tolilcsoport. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II), illetve (IV) általános képletű heterociklusos vegyületek ismertek, illetve ismert eljárás szerint állíthatók elő. Legtöbbjük a 184 680. számú magyar szabadalmi leírásban szerepel. A találmány szerinti eljárást vizes oldatban vagy szerves oldószerben vagy ezek elegyében kivitelezhetjük. Szerves oldószerként például az alábbiakat használhatjuk: alkoholok, előnyösen rövidszénláncú alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; továbbá dimetil-formamid, dimetil-acetamid, aceton, metil-etil-keton, acetonitril, etil-acetát vagy a felsoroltak elegyei. Célszerű lehet, ha a reagáItatást olyan kétfázisú rendszerben végezzük, amely vízből és vízzel nem, vagy csak korlátozottan elegyedő oldószerből áll, mint amilyen például az etil-acetát, dietil-éter, diklór-metán, kloroform vagy toluol. Előnyös oldószerként például az alábbi oldószereket nevezzük meg: víz, metanol, etanol, aceton, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrahidrofurán és dioxán. A reakció meggyorsítása érdekében előnyös lehet, ha valamilyen bázikus anyagot is adagolunk ekvimoláristól ennek tízszereséig terjedő mennyiségben. Alkalmazható bázikus anyagok például az alábbiak: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázisok, például aminok, előnyösen dietil-amin, trietil-amin, diizopropil-amin, etil-diizopropil-amin, N,N-dimetil-anilin, piridin, piperidin, N.N’-dimetil-piperidin, morfolin vagy N-metil-mojrfolin. Ha a reagáltatást kétfázisú rendszerben végezzük, előnyös lehet valamilyen fázistranszfer katalizátor adagolása. Alkalmas katalizátorok ' például a kvaterner ammóniumsók, így előnyös a tetrabutil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, benzil-trimetil-ammónium-bromia, benzil-dimetil- (n-dodecil) -ammónium-bromid, vagy tercier foszfónium-vegyületek, így etil-trioktil-foszfónium-bromid és hexadecil-tributil-foszfónium-bromid. 3 A reagáltatást mintegy —20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -j-5°C és a forráspont közötti hőmérsékleten végezhetjük. A hatóanyagot egy vagy több, előnyösen egy további olyan gyógyhatású hatóanyaggal kombinálhatjuk, amely például baktériumok, gombák vagy vírusok okozta fertőzéseket és tumorbetegségeket kedvezően befolyásol. A hatóanyagokat a találmány értelmében parenterálisan vagy orálisan alkalmazhatjuk. Parenterális alkalmazás céljára a hatóanyagot gyógyászatilag elviselhető vektorban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen növényi olajban, például földimogyoróolajban vagy szézámolajban. Előnyösek a hatóanyag alkoholos, például etanolos, propán-diolox vagy glicerines oldatai, vagy a felsoroltak elegyével készített oldatai is. Vizes oldat készítése céljából a hatóanyagot előnyösen vízben oldódó, fiziológiailag elviselhető só alakjában alkalmazzuk. A készítmények a szokásosan használt segéd- és hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyenek például a töltőanyagok, emulgeátorok, csúsztató és pufferoló anyagok, ízesítő anyagok stb. Az alábbiakban példákat adunk a vegyületek immunserkentő aktivitásaira, valamint az egér immunválaszára gyakorolt hatásukra, különböző szabványosított in vivo módszerek szerint végzett kísérletek alapján. Az alkalmazott módszerek — mint ismeretes — különösen alkalmasak immunserkentők, illetve hatásuk minőségének kivizsgálására. 1. kísérlet Juheritrocitákkal szembeni késleltetett típusú sejt-immunológiai reakcióra kifejtett hatás (delayed type hypersensitivity, DTH) 5—5 nőnemű, 18—20 g testsúlyú NMRI-egerekből álló csoportok egyedeinek intravénásán 106, illetve 109 db juheritrocitát applikáltunk. Az immunológiában a juheritrocitákat szabvány vizsgálati anyagnak (antigénnek) tekintik sejtbeli és humorális immun* reakciók kiváltása szempontjából. Ez a teszt főleg az immunrendszer T-sejtektől függő komponensének (T helper cells) működőképességéről ad felvilágosítást. A 7. kiviteli példa szerint előállított anyagot, azaz a [2- (3- -karboxi-prop-1 -il-tio) -4-metiI-l ,3-tiazol-5-íl] - -ecetsavat a —3., —2., —1. és 0. napon fiziológiás konyhasóoldat alakjában 10—100 mg/ /kg dózisban intraperitoneálisan alkalmaztuk. öt nap múlva mindegyik állatnak 2xl08 db juheritrocitát befecskendeztünk a talpba, és 24 óra elteltével megmértük a láb duzzadását. A láb duzzadását egy késleltetett típusú bőrreakció váltja ki (deleyed type hypersensitivity, DTH), és szakember tudja, hogy az a duzzadás a sejtbeli immunválasz mértékének tekinthető (collins, F.M. és Mackaness, G.B., J. Immunoi. 101, 830—845, 1968). Az 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
