199441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199441 B 2 A találmány tárgya eljárás 1,3-tiazolil-, illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó immunmoderátor gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy a röviden humorális immunitásnak és sejtimmunitásnak nevezett védőmechanizmusok, amelyekkel az élő szervezet rendelkezik, kölcsönhatást fejtenek ki a patogén elváltozásokat előidéző és potenciálisan káros idegen testek, főleg mikroorganizmusok vagy neoplasztikus sejtek semlegesítésében és eliminálásában. Immunológiai vizsgálatok kiderítették, hogy az immunológiai aktivitás külső, és belső tényezők által provokált csökkenése és a fertőző és tumorbetegségek növekvő elterjedése között összefüggés áll fenn. Emellett az immunrendszer funkcióinak az elváltozása következtében egyéb betegségek keletkeznek, így például az autoimmun betegségek és az immunkomplexek által kiváltott betegségek. Ezért régóta keresnek immunserkentő anyagokat, azaz olyan anyagokat, amelyek képesek a velük kezelt egyed immunológiai aktivitását megváltoztatni, előnyösen fokozni, és amelyek jó hatékonyságuk és jó fiziológiai elviselhetőségük folytán a test védekező erejének megsegítésében széleskörűen alkalmazhatók. Az immunitás serkentése szempontjából például a BCG-t, C. Parvum-ot, továbbá M. tuberculosis és a brucellák kivonatait vizsgálták. Ezeknek az anyagoknak azonban az alkalmazásra kerülő koncentrációkban világosan észlelhető mellékhatásai vannak, így például különböző méretű helyi granulomák. Az anyagok pontos természete nem ismeretes, ez a jól reprodukálható klinikai eredményekkel járó, rendszerszemléletű vizsgálatukat nehezíti. Ezért kívánatosak az olyan új immunserkentők, amelyek kistoxicitású, kémiailag definiált anyagok, mint például a besztatin, egy kismolekulasúlyú immunserkentő, amelyet jelenleg intenzíven vizsgálnak és tudományos referenciaanyagként használnak. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1,3-tiazolil-, illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok — az (I) általános képletben Q jelentése =CH-(tiazolok) vagy =N-(tiadiazolok), n jelentése 1 vagy 2, R, jelentése tiazolok esetén 4- vagy 5-helyzetű, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal szubsztituált (C,-C4- -alkoxi)-karbonil-metil-, karboxil-, acetamido-, hidroxi-szukcinil-amido- vagy hidroxi-glutaril-amido-csoport, és n = 2 esetén 4-hely^etű 1—4 szénatomos alkilcsoport,. tiadiazolok esetén karboxi-(C,-C4 - -alki!)-tio-csoport és R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilvagy (C,-C4-alkoxi)-karbonil-, és ezenkívül adott esetben ugyanezen C atomján egy =N-OH vagy az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó =N-OAlk csoporttal egyszeresen, illetve az oximszármazékok esetben kétszeresen vagy adott esetben karboxilcsoporttal, (C,-C4-alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített; vagy legfeljebb 6 szénatomos 1-karbocikloalkilcsoport — .erős immunserkentő és az immunitást helyreállító hatással rendelkeznek; e hatás például a juheritrociták által kiváltott DTH-reakcióban, a mononukleáris fagociták aktiválásában és kifejezetten erős CSF-aktivitásában nyilvánul meg. Az említett immunserkentő hatások például a .fertőzésekkel szembeni ellenálló erő fokozásában is megfigyelhetők. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon citosztatikus hatással is rendelkeznek, például az egér B16-meIanoma esetében. A találmány tehát immunfarmakológiailag és citosztatikusan hatékony, kémiailag definiált, kistoxicitású anyagok csoportját írja le, amelyek önmagukban vagy egyéb hatóanyagokkal kombinálva értékes gyógyszerek lehetnek. Az (Ij általános képletű vegyületek LD50-értéke — egerek, intravénás beadás esetén — meghaladja az 1000 mg/kg értékét. Az immunmoderátor és citosztatikus hatású dózis melegvérű emlősök és parenterális vagy orális beadás esetén mintegy 0,5 és 100 mg/kg közötti mennyiség, amely toxikus mellékhatásokat nem vált ki, így az immunrendszer betegségeinek kezelésében igen alkalmas. A találmány szempontjából különösen értékesek az (A) általános képletű vegyületek. Az (A) képletben n jelentése 1 -tői 5-ig terjedő egész szám. E csoporton belül az a vegyület, amelyben n jelentése 3, különösen előnyös. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek savas funkciókat hordoznak, fiziológiailag elviselhető sóik alakjában is lehetnek jelen. Az ilyen sók példáiként az alábbiakat soroljuk fel: alkálifém- és alkáliföldfémsók így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumsók, vagy például ammóniumsók és szubsztituált ammóniumsók, például az NH^--ionnal, etanol-ammóniummai, dietanol-ammóniummal vagy trialkil-ammóniummal, így trietil-ammóniummal, továbbá tetraalkil-ammóniummal alkotott sók, vagy bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű heterociklusos tiovegyületet — a (II) általános képletben R1, Q és n jelentése a fenti — (III) általános képletű vegyülettel — a (III) általános képletben R jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent —, vagy (IV) általános képletű heterociklusos vegyületet — a (IV) általános képletben R1, n és Q jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent — (V) általános képletű tioalkohollal — az (V) általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
