199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B ba 40 ml vízmentes dimetil-formamidot mérünk be, és a kapott szuszpenzióhoz keverés közben, szobahőmérsékleten 2,0 g, a 64. példa szerint előállított terméket adunk. A gázfejlődés megszűnése után az elegyhez 1,09 g bróm-metil-ciklopropánt adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist háromszor 100 ml vízzel, majd 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers, narancsvörös, olajos terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk,eluálószerként 9:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. 0,70 g (30%) sárga, lemezkristályos, 73—75°C-on olvadó terméket kapunk. Az átkristályosítás anyalúgjából további terméket különíthetünk el. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,68 (m, 2H),'8,76 (t. kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C21H2gN40 képlet alapján: számított: C: 71,56%, H: 8,00%, N: 15,89%; talált: C: 72,03%, H: 7,91%, N: 15,85%. 88. példa 8-Butiramido-N-(ciklopropil-fnetil)-8-propil-3-cinnolin-karboxamid [(1) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NR12R13, R5=R6=R7=RI3=R=H, R8=propil, R9= =ciklopropil-metil, Rl2=butil] előállítása 0,371 g nátrium-hidrid (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben 2,0 g; a 66. példa szerint kapott termék 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A gázfejlődés megszűnése után az elegyhez egy részletben 1,27 ml vajsav-anhidridet adunk. Az elegy mély narancsvörösre színeződik. 30 perc elteltével az elegybe a mély narancsvörös szín eltűnéséig vizet csepegtetünk, majd az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és kétszer 100 ml etil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat kétszer 100 ml vízzel és kétszer 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sárga, olajos nyers terméket 1:1 térfogatarányú etil-éter:etil-acetát elegyben oldjuk, az oldathoz 50 g kromatográfiás minőségű szilikagélt adunk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagéllel töltött, 9:1 térfogatarányú hexán:etil-éter eleggyel átitatott oszlop tetejére visszük fel, és az oszlopot 1 liter 9:1 térfogatarányú, 1 liter 8:2 térfogatarányú, végül 1,5 liter 7:3 térfogatarányú hexán:etil-éter eleggyel eluáljuk. Az eluátumot 100 ml térfogatú frakciókba gyűjtjük. A kívánt terméket a 18—25. frakció tartalmazza, az ezt követő frakciók reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaznak. A 38 73 18—25. frakció bepárlásakor 0,54 g (22%) törtfehér, szilárd terméket kapunk, amit 1:1 térfogatarányú etil-éter:hexán elegyből átkristályosítunk. Analitikai tisztaságú, enyhén sárgás, kristályos anyagot kapunk; op.: 123— 124°C. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,33 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,42 (m, 4H), 8,93 (t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C20H26N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,77%, H: 7,39%, N: 15,81%; talált: C: 67,97%, H: 7,47%, N: 15,88%. 89. példa 4-Amino-8-jód-N-propN-3-cínnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3= =CONRR9, R=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=l, R9=propíl] előállítása (a) A végtermék előállítása: 2- ( (2-Jód-fenil) -hidrazono) -2-ciano-N-propil-acetamid 625 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 34,40 g vízmentes alumínium-kloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 6 órán át 60°C-on majd 16 órán át 45°C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 600 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegybe erélyes keverés közben vizet csepegtetünk mindaddig, amíg az elegy narancsvörös színe el nem tűnik; eközben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 35°C alatti értéken tartjuk. A reakcióelegyet 10°C-ra hűtjük, 400 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist újabb 300 ml etil-acetáttal keverjük össze. A fázisokat ismét elválasztjuk, és ezt a műveletet megismételjük. A kapott három szerves extraktumot egyesítjük, azonos térfogatú vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna, szilárd anyagot jéghideg etil-acetáttal eldörzsöljük, és a kivált szilárd terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagot szobahőmérsékleten, vákuumban, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 12,88 g cím szerinti terméket kapunk. Az átkristályosításkor kapott anyalúgokat egyesítjük az eldörzsöléskor kapott etil-acetátos oldattal, az elegyet bepároljuk, és a maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 100 g kromatográfiás minőségű szilikagéllel keverjük össze, és a kapott szuszpenziót 300 g szilikagéllel töltött, diklór-metánnal átitatott kromatografáló oszlopra töltjük fel. Az oszlopot 3,5 liter diklór-metánnal, majd' l$:i térfogatarányú diklór-metán:acetonitrP eleggyel eluáljuk. Az utóbbi eluátum utolsó 2,5 literét bepároljuk, és a kapott terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így újabb 15,08 g cím szerinti terméket kapunk, az összhozam tehát 27,96 g (76%). A fehér, lemezes szilárd anyag 196,5—197,5°C-on olvad. 74 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
