199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B A termék azonos a 36. példa (a) lépésében kapott vegyülettel; ezzel az eljárással azonban a termék jobb hozammal és tisztább állapotban állítható elő. NMR-spektrum vonalai (CDCl3): 1,03 (t, 3H), 1,69 (dq, 2H), 3,48 (dt, 2H), 8,59 (széles t, kicserélhető, ÍH) ppm. Elemzés a C|2H13N4OI képlet alapján: számított: C: 40,47%, H: 3,68%, N: 15,73%; talált: C: 40,28%, H: 3,70%, N: 15,72%. (b) 2- ( (2-Jód-fenil) -hidrazono) -2-ciano-N-propil-acetamid [(Vili) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=R=H, R8=I, R9= =propil] előállítása: Kereskedelmi minőségű 2-jód-anilint tisztítás céljából etil-éterben oldunk, az oldatot szilikagélen keresztül szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. 27,2 g így tisztított anyag 74 ml jégecettel készített oldatához 37 ml vizet adunk, és az elegyet a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig enyhén melegítjük. Az elegyhez 37 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, és jéghűtés közben erélyesen keverjük. Finom, fehér csapadék válik ki. Az oldatba 44 ml vízben oldott 9,5 g nátrium-nitritet csepegtetünk, eközben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 0—5°C- on tartjuk. Átlátszó, halványbarna, szilárd anyagot nem tartalmazó oldat képződik. 15 perc elteltével az oldatot 17,21 g 2-ciano-N-propil-acetamid és 165 g nátrium-acetát 413 ml etanollal és 827 ml vízzel készített, —5°C-on oldatába töltjük. A kapott sárga oldatot fénytől védve 2 napig 0°C-on keverjük; ezalatt a termék sűrű, sárga csapadék formájában kiválik az elegyből. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 800ml vízzel hígítjuk, és a terméket kiszűrjük. A terméket kétszer 400 ml vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten, vákuumban, foszfor - -pentoxid fölött szárítjuk. 44,6 g nyers sárga, szilárd terméket kapunk. A nyers terméket 1300 ml forrásban lévő etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott élénksárga, tűkristályos anyagot hexánnal mossuk, és szobahőmérsékleten, fénytől védve vákuumban szárítjuk. 36,88 g (83,5%) terméket kapunk; op.: 188,5—190,5°C. A termék azonos a 36. példa (b) lépésében kapott vegyülettel. 90. példa 4-Amíno-8-(3-pentinil)-N-propíl-3-cinnolin-karboxamid L(I) általános képletű vegyulet, R3=CONRR§, R4=NH2i Rs=R6=R7=R= = H, R8=3-pentinil, R9=propil] előállítása 0,72 g magnézium-forgács 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0°C-on, keverés közben, nitrogén atmoszférában 4,4 g l-bróm-3-pentint adunk. Az elegyet még 2 órán át keverjük, majd a képződött, 3-pentil-magnézium-bromidot tartalmazó oldatot fecskendővel elkülönítjük áz esetlegesen visszamaradt reagálatlan magnéziumtól, és az oldatot vízmentes cink-klo-75 rid (éjszakán át vákuumban 180°C-on szárított anyag) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Az elegyet 30 percig 0°C-on nitrogén atmoszférában keverjük, majd katalitikus mennyiségű (0,125 g) diklór-(1,1 ’-bisz- (difenilfoszfino)-ferrocén)-palládium (II)-t [T. Hayashi és munkatársai szerint előállított termék, J. Am. Chem. Soc. 106, 158 (1984)) és 1,07 g, a 89. példa (a) lépése szerint kapott terméket adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott szuszpenziót 100 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes sósavoldatba öntjük, és az így kapott elegyet 10 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist újabb 50 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, etil-acetáttal mossuk, és a szerves fázisokat elöntjük. Ezután a vizes fázist 20 tömeg/térfogat%-os vizes-nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd több részletben etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 10 tőmeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, végül nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az elegyet diatómaföld-ágy tetejére helyezett szilikagélen keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán.etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,79 g (45%) fehér, szilárd terméket kapunk. Metanol és víz ele: gyéből végzett átkristályosítás után analitikai tisztaságú, 119—120,5°C-on olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,03 (t, 3H), 1,74 (t, 3H), 2,71 (tq, 2H), 3,48 (dt, 2H), 3,57 (t, 2H), 8,60 (széles t, kicserélhető, IH) ppm. Elemzés a C17H20N4O képlet alapján: számított: C: 68,90%, H: 6,80%, N: 18,84%; talált: C: 68,72%, H: 6,85%, N: 18,84%. 91. példa 4-Atnino-8-ciklopropiI-N-propil-3-cinnolin-karboxamid ](l) általános képletű vegyület, R3=CONRR , R4=NH2, R8=ciklopropiI, R9=propil, R5=R6=R7s=R=H] előállítása A 90. példában leírtak szerint járunk el, de l-bróm-3-pentin helyett ciklopropit-bromidot használunk fel. A cím szerinti terméket 88%-os hozammal kapjuk. Toluolos átkristályosítás után analitikailag tiszta, 153— 155°C-on olvadó termékhez jutunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,90 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,49 (dt, 2H), 8,60 (széles t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C|SH18N40 képlet alapján: számított: C: 66,65%, H: 6,71%, N: 20,72%; talált: C: 66,80%, H: 6,69%, N: 20,73%. 76 39 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
