199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B no)-2-ciano-acetamid helyett 2-((3-klór-2-propil-fenil)-hidrazono)-2-ciano-acetamidból indulunk ki. A cím szerinti terméket 89%-os hozammal kapjuk. A termék 252—254°C-on olvad. Elemzés a C,2H,3N40C1 képlet alapján: számított: C: 54,44%, H: 4,95%; N: 21,17%; talált: C: 54,65%, H: 5,20%, N: 21,08%. (f) 4-Amino-7-klór-8-propil-3-cinnoIin - -karbonsav [(VI) általános képletű vegyület, R5=R6=H, R7=C1, R8=propil, A= =COOH] előállítása: A 81. példa (g) lépésében leírtak szerint járunk el, de 4-amino-8-butil-7-klór-3-cinnolin-karboxamid helyett 4-amino-7-klór-8-propil-3-cinnoiin-karboxamidból indulunk ki. A cím szerinti terméket 86%-os hozammal kapjuk; op.: 209—212°C. 84. példa 4-Amino-7-klór-N-(ciklopropil-nietil)-8- -propil-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R5=R6=R=H, R7=CI, R8=propil, R9=ciklopropil-metil] előállítása A 83. példa (a) lépésében leírtak szerint járunk el, de propil-amin helyett amino-metil-ciklopropánt használunk. A cím szerinti terméket 56%-os hozammal kapjuk. Toluolos átkristáiyosítás után analitikailag tiszta, 176—178°C-on olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 0,31 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (széles s, 2H) ppm. Elemzés a C)8H|9N40C1 képlet alapján: számított: C: 60,28%, H: 6,01%, N: 17,57%; talált: C: 60,49%, H: 6,02%, N: 17,64%. 85. példa 4-(Butíl-amino)-N,8-dipropil-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NRi2R13, R5=R6=R7= =Ri3=R=H, R8=R9=propll, R,2=butil] hidroklorid monohidrát előállítása Lombikba 0,186 g 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót töltünk, és a lombikot argonnal átöblítjük. A nátrium-hidrid diszperziót vízmentes hexánnal mossuk, és a hexánt elöntjük. Ezután a nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk, és a szuszpenzióhoz 0°C-on, keverés közben 1,0 g, a 24. példa szerint kapott terméket adunk. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 0,81 g 1-jód-butánt adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 100 ml vízzel, majd vizeg nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a kapott nyers, narancsvörös, olajos terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 3:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrak-71 ciókat bepároljuk, és a kapott olajos anyagot etil-éterben oldjuk. Az oldathoz a csapadékkiválás befejeződéséig éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. Az elegyet 0°c-ra hütjük, a szilárd csapadékot kiszűrjük, etil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 0,70 g (52%) drapp, szilárd, 160—165°C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO‘-d6): 0,93 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,31 (dt, 2H), 9,14 (t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C,9H28N40-HCI-H20 képlet alapján: számított: C: 59,59%, H: 8,16%, N: 14,63%; talált: C: 60,06%, H: 8,37%, N: 15,02%. 86. példa N-(Ciklopropil-metiI)-4-(ciklopropil-metil-amino)-8-propil-3-cinnolin - karboxamld [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R*~NRI2R13, R5=R6=|f=R13=R=HI R8= =propil, R9=Rl2=ciklopropil-metil] előállítása Lombikba 0,176 g 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót töltünk, és a lombikot nitrogénnel öblítjük át. A lombikba 25 ml vízmentes dimetil-formamidot mérünk be, és a szuszpenzióhoz 0°C-on, keverés közben 1,0 g, a 66. példa szerint előállított vegyületet adunk. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 0,45 g bróm-metil-ciklopropánt adunk hozzá. Az elegyet 2,5 napig nitrogén atmoszférában keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist háromszor 75 ml vízzel, majd 75 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott nyers, ámbraszínű, olajos terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 4:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk. 0,50 g (a bróm-metil-ciklopropánra vonatkoztatva 44%) finom, halványsárga, tűkristályos terméket kapunk; op.: 61,5— 64,5°C. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C20H26N4O képlet alapján: számított: C: 70,98%, H: 7,74%, N: 16,55%; talált: C: 70,66%, H: 7,66%, N: 16,40%. 87. példa 8-Butil-N-(ciklopropil-metil)-4-(ciklopropil-metil-amino)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, r4=nri2r13, r5=r6=r7=r13=r=h, r8= =butil, R9=Rl2=ciklopropil-metil] előállítása Lombikba 0,322 g 50 tőmeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót töltünk, és a lombikot nitrogénnel öblítjük át. A lombik-72 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
