199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B Elemzés a C,3H|5N4OCI képlet alapján: számított: C: 56,02%, H: 5,42%, N: 20,10%; talált: C: 55,38%, H: 5,35%, N: 19,94%. (f) 4-Amino-8-butil-7-klór-cinnolin-karboxamid [(IX) általános képletű vegyület, RS=R6=H, R7=C1, R8=butil] előállítása: 10,9 g 2- ( (2-butil-3-klór-fenil ) -hidrazono) - -2-ciano-acetamid 250 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 13,0 g vízmentes alumínium-kloridot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 3 órán át 80°C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 0cC-ra hűtjük. Az elegyhez 300 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, vízzel, végül vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott sárga, szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,3 g (49%) fehér, szilárd terméket kapunk. A termék mintáját etanolból újból átkristályosítjuk. Analitikailag tiszta, 234— 235°C-on olvadó anyagot kapunk. Elemzés a C13HI5N40C1 képlet alapján: számított: C: 56,02%, H: 5,42%, N: 20,10%; talált: C: 56,15%, H: 5,48%, N: 20,07%. (g) • 4-Amino-8-butil-7-klór-3-cinnolin-karbonsav [(VI) általános képletű vegyület, R5= =R6=H, R7=C1, R8=butll, A=COOH] előállítása: 5,3 g 4-amino-8-butil-7-klór-3-cinnolin-karboxamid, 180 ml etanol és 40 ml 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét nitrogén atmoszférában 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az etanol főtömegét forgó bepárlókészüléken lepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a vizes elegybe erélyes keverés és jéghűtés közben pH=5 érték eléréséig tömény vizes sósav-, oldatot adagolunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 2,9 g (55%) sárgásfehér, szilárd terméket kapunk; op.: 200—204°C. 82. példa 4-Amino-8-butil-7-klór-N-(ciklopropÍI-metiI)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R5= = R6=R=H, R7=CI, R8=butil, R9=ciklopropil-metil] előállítása A 81. példa (a) lépésében leírt módon járunk el, de propil-amin helyett amino-metil-ciklopropánt használunk. A cím szerinti terméket 42%-os hozammal kapjuk; op.: 160,5— 162,5°C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,30 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 7,63 (széles s, 2H) ppm. 36 69 Elemzés a C17H21N40C1 képlet alapján: számított: C: 61,35%, H: 6,36%, N: 16,83%; talált: C: 61,50%, H: 6,41%, N: 16,87%. 83. példa 4-Amlno-7-klór-N,8-dipropil-3-clnnolin - -karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, RÍ=R6==R=H, R7=CI, R8=R9=propil] előállítása (a) A végtermék előállítása: A 81. példa (a) lépésében közölt módon járunk el, de 4-amino-8-butil-7-klór-3-cinnolin-karbonsav helyett 4-amino-7-klór-8-propil-3-cinnolin-karbonsavból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet törtfehér szilárd anyag formájában 75%-os hozammal kapjuk. Toluolos átkristályosítás után analitikailag tiszta, fehér, 167,5—168,5°C-on olvadó kristályokat kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,03 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (széles s, 2H) ppm. Elemzés a Ci5H19N4OC1 képlet alapján: számított: C: 58,73%, H: 6,24%, N: 18,26%; talált: C: 58,88%, H: 6,26%, N: 18,31%. (b) 3-Klór-N- (2,2-dimetil-propionil) -2-propil-anilin előállítása: A 81. példa (c) lépésében leírtak szerint járunk el, de jód-propán helyett jód - -etánt használunk. A cím szerinti terméket 73%-os hozammal kapjuk. A termék további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakcióban. (c) 3-Klór-2-propil-anilin - hidroklorid [(XI) általános képletű vegyület, RS=R6= =H, R7=C1, R8=propil] előállítása: A 81. példa (d) lépésében közölt módon járunk el, de 2-butil-3-klór-N-(2,2-dimetiI - -propionil) -anilin helyett 3-klór-N- (2,2-dimetil-propionil)-2-propiI-anilinből indulunk ki. A 185—190°C-on olvadó cím szerinti terméket 73%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C9H12NC1-HC1 képlet alapján: számított: C: 52,45%, H: 6,36%, N: 6,80%; talált: C: 52,80%, H: 6,10%, N: 6,81%. (d) 2- ( (3-Klór-2-propil-fenil)-hidrazono) - -2-ciano-acetamid [(I) általános képletű vegyület, R5=R6=H, R7=C1, R8=propil] előállítása: A 81. példa (e) lépésében leírt módon járunk el, de 2-butil-3-klór-anilin-hidroklorid helyett 3-klór-2-propil-anilin-hidrokloridból indulunk ki. A terméket (E)- és (Z)-izomerek elegyeként kapjuk 97%-os hozammal; op.: 175—182°C. Elemzés a C12HI3N40C1 képlet alapján: számított: C: 54,44%, H: 4,95%, N: 21,17%; talált: C: 54,35%, H: 5,03%, N: 21,60%. (e) 4-Amino-7-klór-8-propil-3-cinnolin - -karboxamid [(IX) általános képletű vegyület, R5=R6=H, R7=C1, R8=propil] előállítása A 81. példa (f) lépésében leírt módon járunk el, de 2- ( (2-butil-3-klcr-fenil)-hidrazo-70 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
