199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
67 HU 199433 B 81. példa 4-Amlno-8-butll-7-klór-N-propll-3-clnnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR®, R4=NH2, R5=R«=R=H, R7=CI, R8—butit, R®=propíl] előállítása (a) A végtermék előállítása: 1,2 g 4-amino-8-butil-7-klór-3-cinnoIin-karbonsav 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0,84 g l,l’-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez 0,425 ml propil-amint adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 30 percig folytatjuk. Ezután az elegyet 75 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexán-.etil-acetát elegyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a kapott halványdrapp szilárd maradékot etil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,50 g (36%) fehér, kristályos, 156—158°C-on olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 7,63 (AB-q, 2H) ppm. Elemzés a C|6H2,N40C1 képlet alapján: számított: C: 59,90%, H: 6,60%, N: 17,46%; talált: C: 59,90%, H: 6,62%, N: 17,36%. (b) 3-Klór-N-(2,2-dimetil-propionil)-2-metil-anilin előállítása: A kiindulási anyagként felhasznált, kereskedelmi minőségű 3-klór-2-metil-anilint desztillációval tisztítjuk. 16,5 ml desztillált anyag 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 200 ml telített vizes nátrium-karbonát oldatot adunk. A kapott kétfázisú elegyet erélyesen keverjük, és az elegybe 18,71 ml trimetil-acetil-kloridot csepegtetünk. A reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 20°C alatti értéken tartjuk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A fehér, szilárd maradékot hexánból átkristályosítjuk. 28,79 g (92%) fehér, tűkristályos, 113—113,5°C-on olvadó terméket kapunk. Elemzés a C12H16N0C1 képlet alapján: számított: C: 63,86%, H: 7,14%, N: 6,20%; talált: C: 64,02%, H: 7,08%, N: 6,36%. (c) 2-Butil-3-klór-N- (2,2-dimetil-propionil)-anílin előállítása: 9,79 g 3-klór-N-(2,2-dimetil-propionil)-2- -metil-anilin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába enyhe narancsvörös szín megjelenéséig keverés közben, 0°C-on, nitrogén atmoszférában hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. A beadagolt n-butil-lítium oldat térfogatát feljegyezzük, és a dianion-képződés teljessé tétele céljából az elegyhez még ugyanilyen térfogatú n-butil-lítium oldatot adunk. A kapott mély narancsvörös színű oldatot 15 percig 0°C-on keverjük, majd az elegyhez 7,92 g jód-propánt adunk. 15 perc elteltével az elegyet óvatosan 250 ml vízzel hígítjuk, és 300 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 11,38 g (97%) fehér, szilárd terméket kapunk. Hexános átkristályosítás után analitikailag tiszta, 88—89°C-on olvadó termékhez jutunk. Elemzés a C15H22NOCI képlet alapján: számított: C: 67,28%, H: 8,28%, N: 5,23%; talált: C: 67,43%, H: 8,42%, N: 4,98%. (d) 2-Butii-3-kiór-anilin-hidroklorid [(XI) általános képletű vegyület, R5=R6=H, R7= —Cl, R8=butil] előállítása: 12,89 g 2-butil-3-klór-N-(2,2-dimetiI-propionil) -anilin, 145 ml 6 N vizes sósavoldat és 145 ml ecetsav elegyét éjszakán át 90°C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált fehér csapadékot kiszűrjük és etil-éterrel mossuk. A szűrletet 20 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ezt az anyagot egyesítjük az előzőekben elkülönített csapadékkal, összesen 8,47 g (75%) terméket kapunk; op.: 169— 179°C. Elemzés C)0HUNC1 "HCl képlet alapján: számított: C: 54,56%, H: 6,87%, N: 6,36%; talált: C: 54,48%, H: 6,90%, N: 6,17%. (e) 2- ( (2-Butil-3-kIór-fenil) -hidrazono) - -2-ciano-acetamid [(X) képletű vegyület, R5= =R6=H, R7=CI, R8=butil] előállítása: 29 ml ecetsav, 15 ml tömény vizes sósavoldat és 45 ml víz elegyében 10,37 g 2- -butil-3-klór-anil in-hidrokloridot szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben — 15°C-ra hűtjük. Az elegybe 3,41 g nátrium-nitrit 15 ml vízzel készített oídatát csepegtetjük, eközben az elegy hőmérsékletét 0°C alatti értéken tartjuk. A kapott sötétsárga oldatot 15 percig —10°C-on keverjük, majd egy részletben 11,9 g 2-ciano-acetamid és 59 g nátrium-acetát 500 ml vízzel készített, — 10°C-os oldatába öntjük. Az elegyet 4 órán át 0°C-on keverjük, majd éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a terméket etil-acetáttal kivonjuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és kis térfogatra bepároljuk. 10,90 g (83%) kristályos terméket kapunk (E)- és (Z)-izomerek elegyeként; op.: 164—166,5°C. 68 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35
