199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
nu L> Kívánt esetben a következő utólagos műveleteket végezzük el:(i) R4 helyén -NRI2R13 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R12 és R13 közül legalább az egyik alkilcsoportot jelent — a megfelelő, R4 helyén -NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüleiol/M ollfí1p77 llW (ii) R4 helyén -NR12R13 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben R12 és R13 közül legalább az egyik acilcsoportot jelent — a megfelelő, R4 helyén -NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük. (iii) R4 helyén -OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R4 helyén -NH2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket MOH vagy L(OH)2 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletekben M alkálifématomot, L pedig alkáliföldfém-atomot jelent. (iv) R8 helyén alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkil-alkil-, fenil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R8 helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R8’X általános képletű vegyületekből — a képletben X halogénatomot jelent és R8 a felsorolt szénhidrogéncsoportokat jelenti — levezethető szerves- fémvegyületekkel, például szerves cinkvegyületekkel vagy Grignard-reagensekkel reagáltatjuk. A reakciót megfelelő fém-katalizátor, például diklór- (1,1 ’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén)-palládium(II) jelenlétében végezzük. A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, gyógyászatiig alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatva alakíthatjuk át sóikká. Egyes esetekben a korábban ismertetett reakciók során a reakciókörülményekre érzékeny csoportokat egy vagy több lépés alatt védenünk kell. így például az R8 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek hidroxilcsoportjára vihetünk fel védőcsoportot. A védőcsoportot a szintézis végén ismert módon hasíthatjuk le (lásd a 98. példát). A találmány szerinti (a) eljárásváltozatban kiindulási anyagokkén felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű amidok hidrolízisével állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű amidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű hidrazono-szubsztituált acetamid-származékokat .vagy azok geometriai izomerjeit közömbös oldószerben, így toluolban, nitrobenzolban vagy klórbenzolban Lewis-sav katalizátorral, előnyösen alumínium-kloriddal vagy etil-aluminium-dikloriddal reagáltatjuk. A (X) általános képletű vegyületek és geometriai izomerjeik előállítása során a (XI) általános képletű anilin-származékokat dia-5 4 zotáljuk, majd a kapott diazónium-ionokat 2- -ciano-acetamiddal kapcsoljuk. A találmány szerinti (b) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként felhasznált (VII) általános képletű vegyületek előállítása során a (XII) általános képletű hidrazono-szubsztituált propán-dinitrileket közömbös oldószerben, például klórbenzolban Lewis-sav katalizátorral, így alumínium-kloriddal reagáltatjuk. A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk élő, hogy a (XI) általános képletű anilin-származékokat diazotáljuk, majd a kapott diazónium-ionokat malononitrillel kapcsoljuk. A találmány szerinti (c) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként felhasznált (VIII) általános képletű vegyületek előállítása során a (XI) általános képletű anilin-származékokat diazotáljuk, majd a kapott diazónium-ionokat (XIII) általános képletű N-szubsztituált-2-ciano-acetamidokkal kapcsoljuk. A (XIII) általános képletű reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy az NHRR9 általános képletű aminokat adott esetben oldószer, például dietil-éter jelenlétében 2-ciano-ecetsav-etil-észterrel reagáltatjuk. A találmány szerint előállított új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket az ismert cartazoláttal és tracazoláttal analóg módon állíthatjuk elő és használhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek központi idegrendszeri depresszáns hatást fejtenek ki, és így emlősökön, például egereken, macskákon, patkányokon, kutyákon és embereken a szorongás és egyéb feszültségek oldására nyugtátokként használhatók fel. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületek a klór-diazepoxidhoz hasonlóan alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatiig alkalmazható sóit — például savaddíciós sóit — ismert gyógyászati készítmények,- például tabletták, pilulák, kapszulák, injekciós készítmények és hasonlók formájában, orális vagy parenterális úton juttathatjuk a kezelendő szervezetbe. A hatóanyagok emlősök kezeléséhez szükséges dózisa (mg/testtömeg kg) a kezelendő emlős méreteitől és — elsősorban — agytömeg/testtömeg arányától függően változik. Kisméretű állatok — például kutyák — kezeléséhez rendszerint nagyobb fajlagos (mg/testtömeg kg-ban kifejezett) dózis szükséges, mint felnőtt emberek kezeléséhez. Az (I) általános képletű vegyületek minimális hatásos dózisa emlősök kezelése esetén legalább körülbelül napi 0,1 mg/testtömeg kg, míg a maximális dózis kisméretű emlősök — például kutyák — kezelésekor körülbelül napi 100 mg/testtömeg kg lehet. A humán gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket körülbelül 0,1 — 12 mg/testömeg kg-os napi dózisban használhatjuk fel, ami átlagos testsúlyú emberek kezelése esetén napi 5—600 mg hatóanyag beadását jelenti. Ezt a hatóanyagmennyisé-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
