199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199433 B

Az (I) általános képletű vegyületekben az egyes szubsztituensek jelentése előnyösen a következő lehet:

R5: hidrogénatom vagy klóratom,

R6: hidrogénatom, klóratom, metoxicsoport vagy butilcsoport;

R7: hidrogénatom, klóratom vagy metil-, metoxi- vagy pentilcsoport;

R8: hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom vagy metil-, etil-, propil-, butil-, pentij-, metoxi-, ciklopropil-, 2-metil-propil-, 3-metil-butil-, ciklopentil-metil-, 3-butenil-, 3-hidroxi-butil-, fenil-, fenil-metil- vagy 3-pentinil-csoport;

R: hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, butil-, ciklopropil-metil-, 2-propenil- vagy fenil-metil-csoport;

R9: metil-, etil-, propil-, butil-, 2-metil-propil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, 2-propenil-, 2-propinil-, 2-butinil-, propargil-, ciklopropil-, 2,2-trifluor-etil-, fenil-, fenil-metil-, 3-hidroxi-propil- vagy 4,5-dihidro-tiazol-2-il-csoport;

R10: hidrogénatom;

RM: hidrogénatom;

R12: hidrogénatom vagy butil-, ciklopropil-metil- vagy butirilcsoport; és R13: hidrogénatom.

Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot, R3 -CONRR9 csoportot, R5 hidrogénatomot, R6 hidrogénatomot, R7 hidrogénatomot vagy halogénatomot, R8 3—5 szénatomos alkiicsoportot és R9 2—4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenil- vagy 4—5 szénatomos cikloalkil-alkil- (például ciklopropil-metil)-csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következő származékok: 4-amino-N,8-dipropil-3-cinnolin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, Rs=R6=R7=H, R8=n-propil, R=H, R9=n-propil-csoport; lásd a 24. és

51. példát); 4-amino-8-butil-N-(2-propenil)-3-cinnoIin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R6=R7=H, R8=n-butil, R=H, R9=2-propenil; 17. példa),

4-amino-8-pentil-N- (2-propenil) -3-cinnolin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R®=R7=H, R8=n-pentil-, R=H, R9=2-propenil; 1., 14., 29. és 30. példa), 4-amino-8-butil-N- (ciklopropil-metil) -3- -cinnolin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R6=R7=H, R8= =n-butil-, R9=ciklopropil-metil-, R=H; 20.,

64. és 65. példa), 4-amino-N-(ciklopropil-metil) -8-propil-3-cinnolin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R6= =R7=R=H, R8=n-propil-, R9=ciklopropil-metil-; 26., 66. és 67. példa), 4-amino-8-butil-N-(ciklobutil-metil) -3-cinnolin-karboxa mid (R3= (II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5—R =R7=R=H, R*=n-butil, R9=ciklobutil-metil-; 70. példa), 4-amino-8-butil-N-ciklopropil-3-cinnolin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R®=R7=

3

=R=H, R8=n-butil-, R9=ciklopropil-; 72. példa), 4-amino-8-(3-metil-butil)-N-propil-3- -cinnolin-karboxamid (R3=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R®=R6=R7=R=H, R8=3-metil-butil-, R9==n-propil-; 94. példa) és 4-amino-8-(ciklopentil-metil)-N-propil-3- -cinnolin-karboxamid (R3= (II) általános képletű csoport, R4=NH2, R3=R6=R7=R=H, R8=ciklopentil-metil-, R9=n-propil-; 96. példa) .

Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 4- -amino-N-(ciklopr9pil-metil) -8-propil-3-cinnolin-karboxamid (RJ=(II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8= =n-propil-, R9=ciklopropil-metiI-; 26., 66. és 67. példa) és a 4-amino-8-butil-N-(ciklopropil-metil)-3-cinnolin-karboxamid (R3= (II) általános képletű csoport, R4=NH2, R5=R6== = R7=R=H, - R8=n-butil-, R9=cikIopropil-metil-; 20., 64. és 65. példa).

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói, így ásványi savakkal képezett sók (például hidrogén-halogenidek, így hidrokloridok és hidrobromidok, szulfátok, nitrátok és foszfátok), továbbá szerves savakkal képezett sók (például metán-szulfonátok) lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő, részben önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő:

(a) Az R3 helyén (II) általános képletű amidocsoportot és R4 helyén NH2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket —^a képletben A karboxilcsoportot vagy -COOR általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R* lehasítható szubsztituenst, például észterképző csoportot (így

1—6 szénatomos alkiicsoportot), halogénatomot, acil-oxi-csoportot, imidazolil-csoportot, vagy savklorid, savanhidrid vagy imidazolid maradékát jelenti — NHRR9 általános képletű aminokkal reagáltatjuk.

(b) Az R3 helyén (IV) általános képletű ketocsoportot és R4 helyén -NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű nitrileket R’Rl0RuCMgX általános képletű szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R’, R'° és R" jelentése a fenti és X halogénatomot jelent —, majd a kapott közbenső terméket hidrolízisnek vetjük alá.

(c) Az R3 helyén (II) általános képletű amidocsoportot és R4 helyén -NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű hidrazono-szubsztituált acetamidokat vagy azok geometriai izomerjeit közömbös oldószerben, pldául toluolban, nitrobenzolban vagy klórbenzolban Lewis-sav katalizátorral, előnyösen alumínium-kloriddal vagy etil-alumínium-dikloriddal reagáltatjuk.

3

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65