199433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199433 B nálunk. 0,91 g (70%) termékei kapunk. A termék toluol és hexán elegyéből átkristályosított, analitikailag tiszta mintája 125— 126°C-on olvadó fehér kristályokat képez. NMR-spektrum vonalai (CDC13) : 0,31 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 3,39 (m, 2H) 8,70 (széles t, 1H, kicserélhető) ppm. Elemzés a ClgH24N40 képlet alapján: számított: C: 69,20%, H: 7,74%, N: 17,93%; talált: C: 69,00%, H: 7,71%, N: 17,80%. (b) 2-Ciano-N- (ciklopropil-metil) -acetamid [(XIII) általános képlett! vegyület, R=H, R9==ciklopropil-metil] előállítása 4,9 g amino-metil-ciklopropánba 0°C-on, gyors keverés közben 3,8 g ciano-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át 0°C-on keverjük, majd 30 ml dietil-éterrel és 30 ml hexánnal hígítjuk. Az elegyből keverés hatására fehér, kristályos termék válik ki. A terméket kiszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 3,54 g (78%) fehér, kristályos, 66—68°C-on olvadó terméket kapunk. Elemzés a C7Hi0N2O képlet alapján: számított: C: 60,85%, H: 7,29%, N: 20,27%; talált: C: 60,73%, H: 7,40%, N: 20,27%. (c) 2-Ciano-N- (ciklopropil-metil) -2- ( (2- -pentil-fenil)-hidrazono)-acetamid [(VIII) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=R=H, R8=pentil, R9=ciklopropil-metil] előállítása: 1,5 g 2-pentil-anilin 8 ml ecetsavvál és 7 ml vízzel készített oldatához 0°C-on 5 ml tömény sósavoldatot adunk. A kapott szuszpenzióhoz a keverhetőség fokozása érdekében 10 ml vizet adunk. Ezután az elegyhez 0,76 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát adagoljuk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 5°C-nál alacsonyabb érték maradjon. A kapott sárga oldatot 30 percig 0°C-on keverjük, majd 1,4 g 2-ciano-N-(ciklopropil-metil)-acetamid, 60 ml víz, 6,4 g nátrium-karbonát, 6,0 g nátrium-acetát és 30 ml etanol 0°C-os elegyéhez adjuk. Gázfejlődés indul meg. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott narancsvörös, szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 2,0 g (70%) sárga, szilárd anyagot kapunk, ami a terméket (E)- és (Z)-izomerek elegyeként tartalmazza. Op.: 102—104°C. Elemzés a C,8H24N40 képlet alapján: számított: C: 69,20%, H: 7,74%, N: 17,93%; talált: C: 69,04%, H: 7,68%, N: 17,91%. 32. példa 4-Amino-8-klór-N-(2-propenil)-3-cinnolin-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, R3=CONRR9, R4=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=CI, R9= =2-propenil) előállítása 25 14 (a) A végtermék előállítása: 0,60 g 2- ( (2-klór-fenil) -hidrazono) -2-ciano-N-(2-propenil)-acetamid 14 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához keverés közben 7,0 ml 1,0 mólos hexános etii-alumínium-diklorid oldatot adunk, és a kapott oldatot 26 órán át nitrogén atmoszférában 90°C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 100 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal keverjük össze. A fázisokat 30 perc elteltével elválasztjuk egymástól és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 50 ml 10 tömeg/térfogat%-osvizesnátrium-hidroxid oldattal, majd kétszer 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott sárga, szilárd maradékot szilikagélen végzett gyorskromatografáiással tisztítjuk. A nem poláros szennyezéseket 3:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát eleggyel leoldjuk, majd a terméket 1:1 térfogatarányú hexán.etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,14 g (23%) fehér, kristályos 244—246°C-on olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13):4,16 (széles t, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,98 (m, 1H),8,65 (széless, kicserélhető, 1H) ppm. Elemzés a C12HnN4OCl*0,25H2O képlet alapján: számított: C: 53,94%, H: 4,34%, N: 20,97%; talált: C: 53,92%, H: 4,11 %, N: 20,78%. 26 (b) 2- ((2-Klór-fenil)-hidrazono)-2-ciano-N-(2-propenil)-acetamid [(VIII) általános képletű vegyület, R5=R6=R7=R=H, R8= =C1, R9=2-propenil] előállítása: 9,0 ml ecetsav, 4,5 ml víz és 4,5 ml tömény sósavoldat elegyét erélyes.keverés közben 90°C-ra melegítjük, és az elegyhez 1,92 g 2-klór-anilint adunk. Az elegyet gyors ütemben 0°C-ra hütjük, és a kapott fehér kristályszuszpenzióhoz hűtés és gyors keverés közben 1,09 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 7°C-nál alacsonyabb érték maradjon. A kapott sárga oldatot keverés közben 2,23 g 2-ciano-N-(2-propenil)-acetamid és 20 g nátrium:acetát 100 ml vízzel és 50 ml etanollal készített, 0°C-os oldatához adjuk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,11 g (79%) terméket kapunk (E)- és (Z)- izomerek elegye formájában. Etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta (Z)-izomert kapunk 170—171,5°C-on olvadó,halvány narancsvörös kristályok formájában. Elemzés a C12H,,N40C1 képlet alapján: számított: C: 54,87%, H: 4,22%, N: 21,33%; talált: C: 54,97%, H: 4,31%, N: 21,15%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
