199432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
HU 199432 B h) R1 hidrogénatom; i) R2 jelentése • r CH2-R4 . /-C-R5 \ ch2x általános képletű csoport; j) R2 jelentése ^CH2-R4-C-R5 ^H2X általános képletű csoport, k) X bróm- vagy klóratom; l) X fluor- vagy jódatom; m) R4 hidrogénatom, klór- vagy brómatom; n) R4 hidrogénatom vagy klóratom; o) R4 metil- vagy etilcsoport; p) R4 hidrogénatom; q) R5 hidrogénatom vagy metilcsoport; r) R5 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; s) R klór-metil- vagy diklór-metil-csoport t) R5 metilcsoport; u) R5 hidrogénatom vagy etilcsoport; v) m és n értéke 0. A kulcsfontosságú közbenső vegyület az (I) általános képletű vegyületek előállítására az a piridazin, amely az R és R3 csoportokat tartalmazza. A 3,6-diklór-piridazin egy kereskedelmi termék. Más halogénezett közbenső vegyületeket a diklórvegyületek előállításával analóg módon állíthatunk elő. így például a dibróm-piridazint a legkényelmesebben úgy állítjuk elő, hogy 3,6-dioxo-piridazint foszfor-oxibromiddal reagáltatunk. Más halogénezett piridazinokat hasonló módon állítunk elő. Olyan közbenső vegyületeket, amelyek egy halogént tartalmaznak a 3-as helyzetben és egy másikat a 6-os helyzetben, úgy állíthatunk elő, hogy a bróm- vagy klóratomot valamely halogénező reagens, kényelmesen lítium-halogenid, segítségével kicserélünk. Olyan közbenső termékeket, amelyek egy metilcsoportot tartalmaznak, például úgy állítunk elő, hogy levulinsavat hidrazinnal reagáltatunk, így 3-metil-6-oxo-piridazint állítunk elő, amelyet halogénezhetünk például íoszfor-oxikloriddal és így 3-metil-6-halogén közbenső vegyületet kapunk. Olyan közbenső vegyületeket, amelyek metilcsoportot tartalmaznak mind a 3-as, mind a 6-os helyzetben, a legkényelmesebben 2,5-dimetil-furánból állítunk elő, amelyet metanollal reagáltatunk bróm jelenlétében. A keletkező vegyület a 2,5-dimetil-2,5-dimetoxi-vegyület. Ezt a vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk és így a kívánt 3,6-dimetil-vegyületet kapjuk közbenső termékként. ' Olyan közbenső piridazinokat, amelyek cianocsoportot tartalmaznak kényelmesen a 3 10 15 20 megfelelő karbonsavakból állítunk elő úgy, hogy a savat amiddá alakítjuk és az amidot dehidratáljuk a kívánt cianocsdport kialakítása érdekében. Az R2 csoportot olyan módszerekkel viszszük rá a 3,6-diszubsztituált piridazinra, amelyeket alkilezésként írunk le. Az alkilezési folyamatot az előnyös CH2-R4 / 5-C-R5 \ ch2x általános képletű csoporttal írjuk le. Az R2 csoportok alkilezéssel való bevitelét a következőkben leírjuk. Az előnyös első lépés az (A) általános képletű propándiollal történő alkilezés, CH2-R4 HO-CH2-C-CH2-OH (A) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 R5 e képletben R4 és R5 szubsztituensek az R4 és R5csoportok nem halogénezett formáit képviselik. így például abban az esetben, ha az R5 csoport klór-metil-csoport a termékben, akkor az R5 csoport metilcsoport az (A) általános képletben. Az (A) általános képletű kiindulási vegyületet használjuk a piridazin alkilezésére olyan típusú alkilezésnél, amelyet Minisei és munkatársai írtak le számos irodalmi helyen, például a Synthesis, 1, 1—24 (1973) szakirodalomban. Általában a reakció ezüstion és perszulfátion (S2Og—) jelenlétében valamely vizes savban, előnyösen kénsavban vagy trifluor-ecetsavban játszódik le. Az eljárást mérsékelt hőmérsékleten, igy körülbelül környezeti hőmérséklettől körülbelül 100°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Az alkilezés gazdaságilag hasznos hozamokat eredményez néhány perctől néhány óráig terjedő mérsékelt időtartam alatt. Ajánlatos jelentős felesleget használni a propándiol alkilező szerből, valamint a perszulfátból. Jó hatás elérése érdekében az ezüstiont néhány tized móltól terjedő mennyiségben alkalmazzuk egy mól előállítandó termékre vonatkoztatva. Előnyösen viszonylag nagy mennyiségű ezustiont használunk, amelyet azután visszanyerünk. Az alkilezés körülményei között egy hidroxi-metil-csöportot eltávolítunk a propándiolról formaldehid alakjában és olyan terméket állítunk elő, amelyben a piridazin 4-es helyzetét a (B) általános képletű csoport foglalja el CH2-R4 /-C-R5 (B) CH2-OH. Más változat szerint az alkilezést (A,) általános képletű hidroxi-propánaldehiddel végezzük, 3
