199432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
HU 199432 B tos napfénylámpával körülbelül 15 percig. Az elegy hőmérséklete 55°C-ra emelkedik. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást pedig 10:1 arányú heptán/etil-acetát eleggyel végezzük, A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 0,87 g terméket kapunk. Op. 75—76°C. Analízis Számított: C 46,98; H 3,94; N 18,26% Talált: C 47,07; H 3,80; N 18,00% A terméket tartalmazó frakciók előtti frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így 100 mg 21. példa szerinti termékhez jutunk. Op. 66—68°C. 22. példa 3,6-diklór-4- (2-klór-ciklohexil) -piridazin 17,9 g 3,6-diklór-piridazint elegyítünk 120 ml ciklohexénnel, 4,1 g ezüst-nitráttal, 11 ml tömény kénsavval és 60 ml acetonitrillel 120 ml vízben 50°C-on. Az elegyhez azután hozzáadunk 41,1 g ammónium-perszulfátot 60 ml vízben 5 perc alatt. Az elegyet még 2 óra hosszat keverjük és utána 300 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet háromszor extraháljuk 300— 300 ml diklór-metánnal és az egyesített szerves anyagokat 50 ml telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves rétegeket ezután átszűrjük fázis-szétválasztó papíron és vákuumban betöményítjük, így 31,7 g vörösbarna színű szilárd anyagot kapunk. A maradékot kikristályosítjuk etil-acetátból és ily módon 11,5 g 3,6-diklór-4-(2-hidroxi-ciklohexil)-piridazint kapunk. Op. 141 — 143°C. Egy másik kezelésnél 6,6 g termékhez jutunk, amelyet szintén összegyűjtünk. Op. 139—140°C. 5 g első közbenső terméket hozzáadunk 5 ml piridinhez, 50 ml toluolhoz és 4,5 ml tionil-kloridhoz, majd az elegyet 2 óra hoszszat keverjük 80°C-on. Ezután az elegyet lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk 150—150 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves anyagokat 25 ml telített, vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A keletkező olajat 15 g szilikagélen átszűrjük 100 ml dietil-éterrel és kikristályosítjuk. Ily módon összesen 1,8 g terméket kapunk a két kristályosításnál. Op. 93—95°C. Analízis Számított: C 45,23; H 4,18; N 10,55% Talált: C 44,99; H 3,93; N 10,62% 10. előállításmód 3-klór-6-metil-piridazin 245 g levulinsavat hozzáadunk 3 liter etanolhoz és az elegyhez hozzákeverünk 69 g 23 vízmentes hidrazint. Az elegyet 3 óra hoszszat keverjük visszafolyatás közben és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot feliszapoljuk 400 ml etil-acetáttal és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 259 g 3-metil-4,5-dihidro-6-oxo-piridazint kapunk. A fenti közbenső vegyületet hozzáadjuk 2,5 liter ecetsavhoz és az elegyet keverés közben 100°C-ra melegítjük és közben a hőmérsékletet 100—114°C-on tartjuk, ugyanakkor hozzáadunk 338 g brómot 30 perc alatt. Az elegyet a hozzáadás után keverjük és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk, utána pedig a maradékhoz 1,5 liter vizet adunk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet hirtelen lehűtjük, majd ismét szűrjük és így összesen 202 g 3-metil-6-oxo-piridazint kapunk. A fenti közbenső vegyületet lassan hozzáadjuk 1280 ml foszfor-oxikloridhoz, az elegyet lassan felmelegítjük visszafolyatási hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és olajos maradékot kapunk, amelyhez vizet adunk keverés közben. Az elegy pH-ját 6-ra állítjuk be és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vizes réteg pH- ját 6-ra állítjuk és kétszer extraháljuk 1500— 1500 ml diklór-metánnal. A kivonatokat egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így összesen 1,5 g 3-klór-6-metil-piridazint kapunk. 23. példa 3-klór-4- (1-klór-metil-l-metil-etil) -6-metil-piridazin 10 g 3-klór-6-metil-piridazint elegyítünk 17,8 g 2,2-dimetil-l,3-propándiollal, 6,6 g ezüst-nitráttal, 9,2 g tömény kénsavval és 120 ml vízzel, majd az elegyet 29°C-ra melegítjük. Az elegyhez ezután hozzácsepegtetünk 31,1 g 90 ml vízben oldott ammónium-perszulfátot. Az elegy hőmérséklete 65°C a 15 perces hozzáadás végén. Az elegyet körülbelül ezen a hőmérsékleten keverjük még 20 percig, utána környezeti hőmérsékletre hütjük és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk 80 ml toluolból és utána 100 ml dikiór-metánból. Ily módon összesen 3,9 g 3-klór-4- ( 1 -hidroxi-metil- 1-metil-etil) -6-metil-piridazint kapunk. Op. 151 —153°C. 1,5 g fenti közbenső terméket 2,2 g p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk nitrogéngáz légkörben környezeti hőmérsékleten piridinben, ahogy fent leírtuk, így 1,6 g 3- -klór-4-(l-metil-l-p-toluol-szulfonil-oxi-metil-etil) -6-metil-piridazint kapunk. 1 g fenti közbenső terméket feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban és 0,24 g lítium-kloriddal reagáltatjuk az oldatot 110°C-on, majd feldolgozzuk a fenti példákban megadott mó-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
