199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására

HU 199428 B

A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilárd kovasavgélen kromatografáljuk, hexán és diklór-metán 2:3-tól 0:1-ig változó arányú elegyét használva eluálószerként. így 0,137 g (47%) kevésbé poláros (4S)-3- (2’-bróm-propionil)-4-benzil-oxazolidin-2-ont és 0,145 g (50%) polárosabb (4S)-3-(2’-bróm-propionil) -4-benzil-oxazolidin-2-ont kapunk.

Fizikai adatok:

A kevésbé poláros (4S)-3-(2’-bróm-propionil)-4-benzil-oxazolidin-2-on (olajos termék): [a]33 — +68,4° (c=l,33, etil-acetát);

IR (tiszta): 1786, 1709, 1394, 1373, 1251, 1200, 740, 700 cm"1;

H-NMR (CDCI3), Ô: 1,88 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J=9,7 és 13,4 Hz),

3,32 (1H, dd, J=3,3 és 13,4 Hz), 4,23 (1H, d, J=3,7 Hz), 3,24 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,16 (1H, m), 5,72 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,29 (5H, m);

Tömegspektrum m/e: 313, 311 (M+); Elemzési eredmények Ci3HuN03Br összegképletre:

számított: C 50,02%, H 4,52%, N 4,49%; talált: C 49,47%, H 4,67%, N 4,47%.

A polárosabb (4S)-3-(2’-bróm-propionil)-4- -benzil-oxazolidin-2-on (színtelen kristályok) Op.: 142—144°C;

[a]? = +92,5° (c=l,25, etil-acetát);

IR (KBr): 1781, 1706, 1380, 1300, 1248, 1210, 1201, 1180, 1120, 1101, 1016, 991, 952, 760, 740, 701 cm"1;

H-NMR (CDC13), 6: 1,87 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J=9,4 és 13,4 Hz),

3,33 (1H, dd, J=3,3 és 13,4 Hz),

4,22 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,70 (1H, m), 5,73 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,30 (5H, m);

Tömegspektrum m/e: 313, 311 (M+); Elemzési eredmények C,3HMN03Br összegképletre:

számított: C 50,02%, H 4,52%, N 4,49%; talált: C 49,97%, H 4,67%, N 4,47%.

2-(2) példa

68,3 mg (0,219 mmól) (4S)-3-(2’-bróm-propionil)-4-benzil-oxazolidin - 2 - ont és

31,4 mg (0,109 mmól) (l’R,3S,4R)-3-[1’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2-ont 1,1 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. 0°C-on 25 mg cinkport adunk hozzá, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten élénken keverjük. Az l-(2) példában leírt kezeléssel 41,3 mg (82%) (l’R, l”R,3S,4R,4”’S)-[r - (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [1”- (4”’-benzil - oxazolidin - -2”’-on-3’”-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-ont kapunk színtelen kristályok formájában. Az analízis céljára a mintát n-hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk át.

Op.: 115—116°C.

[a] J0 = +25° (c=0,74, kloroform);

9

6

H-NMR (CDCI3), 6: 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s),

1,23 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz), 2,69 (1H, dd, J= = 10,1 és 13,4 Hz),. 3,08 (1H, m),

3,33 (1H, dd, J=3,4 és 13,4 Hz), 3,96 (1H, m), 4,70 (1H, m), 5,94 (1H, bs), 7,29(5H, m); Tömegspektrum m/e:403 (M-57)+;

Elemzési eredmények C24H36N205Si összegképletre:

számított: C62,58%, H 7,88%, N 6,08%; talált: C 62,53%, H 8,05%, N 6,01%.

A polárosabb frakcióból 4,6 mg (9,1%)

( l’R, 1 ”S,3S,4R,4”S) -3- [ 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-[l”-(4’”-benzil-oxazolidin-2”’-on-3’”-il-karboniI) -etil] -azetidin-2-ont is kapunk. Analízis céljára a mintát n-hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítottuk át. A színtelen kristályok 143—Í44°C-on olvadnak.

[a]*° = +78° (c=0,18, kloroform);

IR (KBr): 2950, 1780, 1763, 1700, 1390, 1254, 1236, 1190, 1106, 838, 778 cm"1; H-NMR (CDC1 3),ő: 0,10 (6H,s),0,90 (9H, s)

1.27 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,32 (3H,

d, J=6,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J= =9,4 és. 13,4 Hz), 2,81 (1H, m),

3,25 (1H, dd, J=3,5 és 13,4 Hz), 4,73 (1H, m), 5,84 (1H, bs),

7.28 (5H, m); '

Tömegspektrum m/e: 403 (M-57)+;

Elemzési eredmények C24H36N205Si összegképletre:

számított: C 62,58%, H 7,88%, N 6,08%; talált: C 62,60%; H 7,78%, N 6,03%.

2-(l) referenciapélda

30,0 mg (0,065 mmól) (rR,l”R,3S,4R, 4”’S) -3- [ 1 (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] - -4- [ 1 ”- (4”’-benzil-oxazolidin-2,”-on-3’”- il-karbonil)-etil]-azetidin-2:ont a 3-{1 ) referenciapéldában leírt módon kezelünk, így 7,5 mg (38% ) ( 1 ’R,1”R,3S,4R) -3- [ 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- ( l”-karboxi-etil) -azetidin-2-ont kapunk.

A termék az olvadáspontját, optikai forgatását, IR-, H-NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 3- ( 1 ) - referenciapélda szerint kapott termékkel.

2-(2) referenciapélda 0,649 g (4,29 mmól) (2S)-2-amino-3-fenil-1-propanol és 1,04 ml (8,58 mmól) dietil-karbonát elegyéhez 20 mg (0,14 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 120—130DC-on keverjük 3 órán át. Hűtés után a kapott elegyhez 1,5 ml In sósavat és körülbelül 50 ml etil-acetátot adunk és tovább keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 0,76 g (kvantitatív mennyiségű) (4S)-benzil-oxazolidin-2-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Analízis

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65