199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására
HU 199428 B -on, (l’R,3S,4R)-3- (T- (benzil-oxi-karbonil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2-on stb. Közömbös oldószerként étereket (például dietil-étert, dibutil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt), szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, hexánt, ciklohexánt), aprotikus poláros oldószereket (például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot) stb. használhatunk. Ezek közül a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, N,N-dimetil-formamid előnyös. Az (I) általános képletű vegyületet és a cinkport feleslegben alkalmazhatjuk, hogy a reakció végbemenetelét biztosítsuk, azonban a "legtöbb esetben az előbbit 1—3 ekvivalens, az utóbbit 2—5 ekvivalens mennyiségben használjuk a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakciót hűtéssel lassíthatjuk, melegítéssel gyorsíthatjuk, és általában —50 és 150°C, előnyösen 0 és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciókörülmények megfelelő megválasztásával főként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (lia) általános képletű vegyületet kaphatjuk, amely a (IV) általános képletű ß-laktäm-vegyület előállítása szempontjából előnyös. A reakciótermékként kapott (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületeket elegyeikből önmagában ismert elválasztási eljárás alkalmazásával, így átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel különíthetjük el. A vegyületeket a következő lépésben önmagukban vagy keverékeik formájában is használhatjuk. (ii) lépés A (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületeket vagy keveréküket alkálifém-karbonáttal (például lítium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal) kevés szénatomos alkoholban (például metanolban, etanolban, n-propanolban, n-butanolban) vagy valamely kevés szénatomos alkanol vagy helyettesített vagy helyettesítetlen benzilalkohol alkálifém-sójával (például lítium-, nátrium- vagy káliumsójával), közömbös oldószerben reagáltatjuk, így (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületet vagy ezek elegyét kapjuk. A helyettesített benzil-alkohol szubsztituensei lehetnek kevés szénatomos alkilcsoportok (például metil-, etil-, n-propil-, izopropilcsoport), kevés szénatomos alkoxicsoportok (például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxicsoport) stb.. A benzilalkohol fenilgyűrűje 1—3 ilyen csoporttal lehet helyettesítve. Közömbös oldószerként étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt), szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, hexánt, ciklohexánt), aprotikus poláros oldószereket (például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot) stb. használhatunk. A reakció általában —20 és 50°C kö- 4 5 zötti hőmérsékleten körülbelül 1 óra alatt végbemegy. (iii) lépés A (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületeket vagy keveréküket valamely, észterek savvá alakítására alkalmas módszerrel, így hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel (IV) általános képletű vegyületté (azaz az l”ß-metil-ß-Iaktäm-vegyületté) vagy a (IX) általános képletű vegyületté (azaz az 1 ”a-metil-ß-laktäm-vegyületté) vagy ezek elegyévé alakítjuk. Az átalakítást önmagában ismert módon végezhetjük. Ha az észter benzilészter, a hidrogenolízis az előnyös, mivel az átalakításenyhe reakciókörülmények között megy végbe. Nevezetesen, a (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületeket vagy ezek keverékét közömbös oldószerben, előnyösen szénhordozós palládium-, platina- vagy ródiumkatalizátor jelenlétében, környezeti nyomáson és —20 és 100°C közötti hőmérsékleten hidrogénnel kezeljük. Közömbös oldószerként étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt), szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, hexánt, ciklohexánt) stb. használhatunk. A kívánt (IV) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon, így átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás úton különíthetjük el. Az (i) lépésben a (lia) általános képletű vegyületek közül a (Ha’) általános képletű vegyületeket, amelyekben R és Y jelentése a fenti, R, és Rj azonos , és mindegyik kevés szénatomos alkilcsoport, vagy R, aril- (kevés szénatomos) alkil-csoport vagy arilcsoport, vagy R| és Rj együtt kevés szénatomos alkiléncsoport, és RJ és RJ mindegyike hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, vagy együtt kevés szénatomos alkiléncsoport, nagy sztereospecifikus szelektivitással kapjuk a megfelelő reakciókörülmények megválasztása esetén, anélkül, hogy a 4-helyzetben királis szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet használnánk kiindulási anyagként. Emellett a (lia’) általános képletű vegyület nagyon jól kristályosodik, ezért átkristályosítással nagyon tiszta formában izolálhatjuk, és szolvolízissel könynyen (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ezen okok alapján a (lia’) általános képletű vegyületeket az ipari szempontokat figyelembe véve különösen előnyös vegyöleteknek nevezhetjük. 1(1) példa 4,0 g (45,9 mmól) oxazolidin-2-on 70 ml száraz tetrahidrofuránnai készült oldatához 30 ml 1,60 n n-butil-lítium-oldatot, majd 5,83 ml (45,9 mmól) 2-bróm-propionil-bromidot adunk 0°C-on. 1 óra eltelte után 5 ml telített vizes kálium-hidrogén-foszfát-oldat hozzáadásával a reagens feleslegét elbontjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extrahál-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
