199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására
3 HU 199428 B Az (I) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyületből az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben X’ halogénatom és R,, R2, R3, R4, X és Y jelentése a fenti. 1. lépés Az (V) általános képletű vegyületet valamilyen szénsavészterrel (például dietil-karbonáttal, dimetil-karbonáttal, benzil-karbonáttal) bázis (például lítium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, diizopropil-etil-amin, trietil-amin) jelenlétében reagáltatjuk, így (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Másik eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületet foszgénnel, metil-klór-karbonáttal, etil-klór-karbonáttal, benzil-klór-karbonáttal vagy karbonil-diimidazollal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk, ha szükséges bázis (például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 1,4-diazabiciklo [2.2.2] oktán, 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undec-7-én) jelenlétében, és így is (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A reakcót közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Ilyen oldószerek például az alkoholok (így a metanol, etanol, propanol, butanol), szénhidrogének (így a benzol, toluol, ciklohexán), éterek (így a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán), halogénezett szénhidrogének (így a kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, széntetraklorid) stb. A reakcióhőmérséklet általában —20 és 200°C között változik. 2. lépés A (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű a-halogén-propionil-halogeniddel ragáltatjuk bázis jelenlétében, így (I) általános képletű vegyületet kapunk. (VII) általános képletű a-halogén-propionil-halogenidként például a-klór-propionil-kloridot, a-klór-propionil-bromidot, a-klór-propionil-jodidot, a-bróm-propionil-kloridot, a-bróm-propionil-bromidot, a-bróm-propionil-jodidot, a-jód-propionil-kloridot, a-jód-propionil-bromidot, a-jód-propionil-jodidot, stb. használhatunk. Ezek közül az a-bróm-propionil-bromid az előnyös. Az alkalmazható bázisok többek között az alkálifém-hidridek (így a lítium-hidrid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid), alkii- vagy aril-lítium-vegyületek (így a metil-lítium, szek-butil-lítium, terc-butil-lítium, fenil-lítium), alkálifémek (így a nátrium, lítium, kálium.) stb. A reakciót általában közömbös oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek az éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, hexán, ciklohexán), halogénezett szénhidrogének (például diklór:metán, 1,2-diklór-etán), aprotikus poláros oldószerek (például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil - acetamid, hexametil-foszforsav-triamid), ezek elegyei stb. A reakcióhőmérséklet általában —80 és 50°C között változik. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet a termék kinyerése céljából hagyományos módon kezeljük. Mint fentebb utaltunk rá, az (I) általános képletű vegyületek a (IV) általános képletű a-Iaktám-vegyületek szintézisénél használható közbenső termékek, és a (IV) általános képletű vegyületek hagyományos módon az antibiotikus hatású P-metil-karbapeném-vegyületekké alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a [B] reakcióvázlaton látható módon alakíthatjuk (IV) általános képletü vegyületekké, a képletekben R, R,, R2, R3, Rí, X és Y jelentése a fenti, R’ kevés szénátomos alkilcsoport vagy helyettesítetlen vagy helyettesített benzilcsoport és L kilépőcsoport. Az L kilépőcsoport előnyösen olyan csoportokat jelöl, amelyek nukleofil reagenssel könnyen kicserélhetők. Ilyen előnyös kilépőcsoportok például az acil-oxi-csoport, így a helyettesítetlen vagy helyettesített (kevés szénatomos) alkil-karbonil-oxi-csoport (például az acetoxi-, monoklór-acetoxi-, triklór-acetoxi-, trifluor-acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-csoport), vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aril-karbonil-oxi-csoport (például a benzoil-oxi-, p-metil-benzoil-oxi-, p-metoxi-benzoil-oxi-, p-klór-benzoil-oxi-, p-nitro-benzoil-oxi-csoport), kevés szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport (például a metán-szulfonil-oxi-, etán-szulfonil-oxi-, trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport), arilszulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, p-klór-benzolszulfonil-oxi-csoport), kevés szénatomos alkil-szulfonil-csoport (például metánszulfonil-, etánszulfonilcsoport), aril-szulfonil-csoport (például benzolszulfonil-, p-klór-benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil-csoport), aril-tio-csoport (például fenil-tio-, p-klór-fenil-tio-csoport), halogénatom (például klór-, bróm-, jódatom). Ezek közül a helyettesített vagy helyettesítetlen (kevés szénatomos)alkil-karbonil-oxi-, helyettesített vagy helyettesítetlen aril-karbonil-oxi-csoportok az előnyösek. (i) lépés A (III) általános képletű vegyületet, amelyben R hidroxil-védőcsoport és amelyet ismert módon állíthatunk elő, az (I) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk cinkpor jelenlétében, közömbös oldószerben, így (Ha), és (Ilb) általános képletű vegyületet kapunk. A kiindulási (III) általános képletű vegyületet diasztereomerjei vagy azok elegyei formájában használhatjuk, ezek közül az egyik nagyon, a másik kevésbé poláros. A (III) általános képletű vegyületek jellemző példái a következők: (l’R,3S,4R)-3-[r-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-acetoxi-azetidin-2-on, ( 1 ’R.3S.4R) -3- [ 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-(benzoil-oxi)-acetidin-2-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
