199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására
HU 199428 B maradékot (szilárd) kovasavgél-oszlopon diklór-metán:etil-acetát:ecetsav 3:1:0,02 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kevésbé poláros frakcióból 14,1 mg (72%) ( l’R, 1 ”R,3S,4R) -3- [ 1 (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-(l”-karboxi-etil)-azetidin-2-ont kapunk. Ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a tiszta minta színtelen kristályokat képez. Ez a termék az 1T-, NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 3-(l) referenciapéldában kapott termékkel. A polárosabb frakcióból 4,5 mg (23%) ( 1 ’R,l”S,3S,4R)-3- [ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-(l”-karboxi-etil)-azetidin-2-ont különítünk el. Ciklohexán és etil-acetát elegyéből való átkristályosítás után a tiszta minta színtelen kristályai 176—180°C-on olvadnak. Ez a termék az IR-, NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 3-(2) referenciapélda szerinti termékkel. 7. példa 31,1 mg (0,105 mmól) (rR,3S,4R)-3-[l’- (benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil] -4-acetoxi-azetidin-2-on és 20 mg (0,309 mmól) cinkpor 0,9 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 51 mg (0,21 mmól) 3-(2’-bróm-propionil)-4,4-dimetil-oxazolidin-2-on 0,158 ml tét' rahidrofuránnal készült oldatát adjuk lassan,- 70°C-on. A elegyet élénken keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a reagens feleslegének elbontására 0,4 ml 7-es pH-jú foszfátpuffert adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 42,1 mg (98%) terméket kapunk, amely (rR,l”R,3S,4R) - és (I’R,1”S,3S,4R) -3-- [1 ’-(benzil - oxi-karbonil - oxi) -etil] -4-[ 1 ”- (4”\4”,-dimetil-oxazolidin-2’”-on-3’”-il-karbonil) -etil] -azetidin-2-on elegye. Az (rR,r’R,3S,4R)- és az (l’R,l”S,3S, 4R) -forma képződési aránya az NMR-spektrum alapján megközelítőleg 5:1. IR (tiszta): 3000, 1770, 1700, 1385, 1309, 1265. 1180, 1092, 1040, 700 cm-1; H-NMR (CDCI3), 6: 1,16 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,42 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,53 (6H, s), 3,01 (1/6H", m), 3,21 (5/ /6H*P, m), 4,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,15 (1H, bs), 7,35 (5H, s); Xa: az (1”S)-forma jele; Xß: az (1”R)-forma jele. Tömegspektrum m/e: 418 (M+); 7- ( 1 ) referenciapélda 42,0 mg, a 7. példa szerint előállított és az izomereket megközelítőleg 5:1 arányban tartalmazó (rR,l”R,3S,4R)-és (l’R,l”S, 3S,4R) -3- [ 1 ’- (benzil-oxi-karbonil-oxi) -etil] - -4- ( I’*- (4”’,4”’-dimetil-oxazolidin-2”’-on-3”’-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-on elegyét 3,0 ml 25 14 metil-acetátban oldjuk és 2 mg, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson, hidrogénatmoszférában keverjük 4 órán át. A katalizátort celitoszlopon kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyo - máson bepároljuk. így 29,0 mg (100%) (rR,l”R,3S,4R)- és (rR,l”S,3S,4R)-3-(T-hidroxi-etil) -4- [l”-(4”’,4,”-dimetil-oxazolidin-2”-on-3’”-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-ont tartalmazó keveréket kapunk. Ezt a terméket a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel. 7- (2) referencia pél da 29,0 mg, a 7-( 1 ) referenciapéldában kapott 3- ( l’-hidroxi-etil) -4- [1”- (4”’,4”’-dimetil-oxazolidin-2”’-on-3’”-il-karbonil) -etil] -azetidin-2-on 1 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 14 mg imidazolt és 31 mg terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 3 órán át keverjük. Etil-acetát és víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen diklór-metán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 29,9 mg (74%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely (rR,l”R,3S,4R)- és (rR,l”S,3S,4R)-3- [l’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil] -4-[l”-(4”’,4”’-dimetil-oxazolidin-2”’-on-3’”-iI-karbonil)-etil]-azetidin-2-on elegye. Az (l’R, 1”R,3S,4R)- és (l’R,l”S,3S,4R)-izomerek képződési aránya az NMR-spektrum alapján 4,9:1. Ez a termék az IR-, H-NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos a 6- (2) -1 példa szerinti termékkel. 8- ( 1 ) példa 2,64 g (9,9 mmól) 4,4-dibutil-5,5-pentametilén-oxazolidin-2-on 12 ml száraz dietil-éterrel készült oldatához 6,59 ml (10,9 mmól) 1,65 n hexános n-butil-lítium-oldatot, majd 5 perccel később 1,24 ml (11,8 mmól) 2- -bróm-propionil-bromidot adunk 0°C-on, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A reagens feleslegének elbontására 5,0 ml 7-es pH-jú foszfátpuffert adunk a reakcióelegyhez. A szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 4,5 ml metanolt adunk és melegítjük. A meleg metanplos oldatot fokozatosan lehűtve 2,4 g (63%) 3- - (2’-bróm-propionil) -4,4-dibutil-5,5-pentametilén-oxazolidin-2-ont kapunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 113—114°C. IR (KBr): 2960, 2880, 1761, 1710, 1450, 1375, 1360, 1290, 1275, 1255, 1240, 1180, 1113, 1060, 990, 960, 881, 770, 720, 643, 540 cm-'; 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
