199428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin- és imidazolidin-származékok előállítására
HU 199428 B 6-(3) példa A 6-(2)-l példában leírtak szerint (l’R, 1”R,3S,4R)- és (rR,r’S,3S,4R)-3- [r-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ 1 (4”’,4’”-dimetil-oxazolidin-2”’-on-3’”-il-karbonil)-etil] - -azetidin-2-on elegyét állítjuk elő ( 1 ’R,3S,4R) - -3- [T-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-benzoiloxi-azetidin-2-on-ból és 3-(2’-bróm-propionil)-4,4-dimetil-öxazolidin-2-on-ból. 6- ( 1 ) referenciapélda 11,1 mg (0,28 mmól), a 6- (2)-1 példa szerint előállított (rR,l”R,3S,4R)- és (l’R, l”S,3S,4R)-3-[l’-(terc - butil-dimetil-szilil - -oxi) -etil] -4-[l”-(4’”,4,”-dimetil-oxazolidin-2”’-on-3’”-il-karbonil)-etil] -azetidin-2-on keverékét 0,3 ml száraz metanolban oldjuk, majd 19,0 mg (0,13 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Telített vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal leállítjuk a reakciót és az elegyhez diklór-metánt adunk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A színtelen, szilárd maradékot vékonyréteg-kromatográfiásan éter és hexán 9:1 arányú elegyével tisztítjuk, így 1,4 mg (16%) ( l’R, 1 ”R,3S,4R) -3- ( 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil] -4- [1 ’’-(metoxi-karbonil)-etil] - -azetidin-2-ont kapunk színtelen, szilárd anyag formájában. Ez a termék az olvadáspontját, optikai forgatását, IR-, NMR- és tömegspektrumát tekintve azonos az 1. referenciapélda szerint kapott termékkel. 6- (2) -1 referenciapélda 30,3 mg (0,076 mmól), a 6. példa szerint előállított (rR,3S,4R)-3-[l'-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-[l”- (4”’,4’”-dimetil-oxazolidin-2’”-on-3’”-il-karbonil) -etil] -azetidin-2-on (1”R)- és (l”S)-izomerjének 79:21 arányú elegyét 0,96 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,30 ml 0,5 mólos tetrahidrofurános lítium-ben zalkoxid- oldatot adunk hozzá 0°C-on, majd a kapott elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,3 ml vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon diklór-metán és etil-acetát 1:0-tól 4:1-ig változó arányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk, így 28,1 mg (94%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amely (rR,l”R,3S,4R)- és (l’R,l”S, 3S.4R)-3- [ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - -etil] -4- [1”- (benzil-oxi-karbonil) -etil] -azetidin-2-on keveréke. 6-(2)-2 referenciapélda 76,6 mg (0,192 mmól) (rR,l”R,3S,4R)-3- -[!’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil] -4- [1”-23-(4”’,4”’-dimetil-oxazolidin-2”,-on-3”’-il-karbonil)-etil]-azetidin-2-on 0,96 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába 0,77 ml, 0,5 mólos tetrahidrofurános lítium-benzil-alkoxid-oldatot adunk 0°C-on, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 óra hoszszat. A reakcióelegyet a 6- (2) -1 példában leírt módon dolgozzuk fel, így 74,1 mg (98%) (rR,l”R,3S,4R)-3-[r-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [1”- (benzil-oxi-karbonil ) -etil] - -azetidin-2-ont kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 69—70°C. [a]f = —13,8° (c=0,98, kloroform); IR (KBr): 2950, 1769, 1738, 1719, 1460, 1380, 1353, 1340, 1257, 1177, 1138, 1105, 1068, 1048, 961, 840, 782, 736, 698 cm“1; H-NMR (CDCI3),6:0,11 (6H,s),0,91 (9H,s), 1,18 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,29 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,79 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,22 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,91 (1H, bs), 7,39 (5H, s); Tömegspektrum m/e: 334 (M-57)+; Elemzési eredmények C2|H33N04Si összegképletre: számított: C 64,41 %, H 8,49%, H 3,58%; talált: C 64,42%, H 8,33%, H 3,61%. 6-(2)-3 referenciapélda A 6-(2) -1 referenciapéldában leírt módon 23,1 mg (0,058 mmól) (rR,l”S,3S,4R)-3 [ 1 ’-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil] -4 - - [r’-(4’”,4”’-dimetil-oxazolidin-2”’-on-3’”-il-karbonil) -etil] -azetidin-2-onból 21,5 mg (95% ) ( 1 ’R,rS,3S,4R) -3- [ 1 ’- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [ 1 (benzil-oxi-karbonil)-etil]-azetidin-2-ont kapunk olaj alakjában. [o]p5 = +3,01° (c= 1,59, kloroform); IR (tiszta) : 2950, 1763, 1739, 1460, 1256, 1183, 1143, 1100, 1043, 960, 833, 778, 698 cm ’; . H-NMR (CDC13) : 6: 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,25 Í3H, d, J=7,3 Hz), 2,58 (lH.dq, J=9,5 és 7,3 Hz), 2,76 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J=9,5 és 2,0 Hz), 4,17 (1H, quint., J=6,0 Hz), 5,15 (2H, s), 5,96 (1H, bs), 7,35 (5H, s); Tömegspektrum m/e: 376 (M-15)+, 334 (M-57) \ 6-(3) referenciapélda 25,5 mg, a 6- (2) -1 referenciapéldában leírtak szerint előállított (l’R.l”R,3S,4R)- és ( 1 ’R,1”S,3S,4R) -3- [T- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil].-4- [ 1 ”- (benzil-oxi-karbonil)-etil] - -azetidin-2-on elegyet 1 ml etil-acetátban oldjuk és 3 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson 4 órán át, hidrogénatmoszférában keverjük. A katalizátort celitoszlopon kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
