199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására
HU 199418 B 44. Példa 3- (Dimetil-amino) -2’- (2-imidazolil) -5’-metoxi-propionanilid-hidroklorid — — (XXVII) képletű vegyület Halványsárga tűkristályok. Olvadáspont: 189—190°G (bomlik). NMR (CD3OD): 6 2,96 (6H, s, N(CH3)2), 3,04 (2H, t, J=6 Hz, COCHXHoN). 3.54 (2H, t, J=6 Hz, COCH2CH2N), 3,87 (3H, s, OCH3), 6,81 (1H, d,d, J=3, 9 Hz aromás H), 7,20 (2H, s, aromás H), 7,75 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,65 (1H, d, J=3 Hz, aromás H). IRv££ cm“1:3164, 1681, 1627, 1595, 1426, 1296, 972. 45. Példa 3-Amino-2’- (2-imidazolil ) -5’-metoxi-butiranilid Barna olaj. NMR (CDClj): 6 1,10 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 2,58 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 6,56 (1H, d,d, J=2, 8 Hz, aromás H), 7,05 (2H, s, aromás H), 7.55 (1H, d, J=8 Hz, aromás H), ur, 8,35 ( 1H, d, J=2 Hz, aromás H) IR Vmax3 cm-1: 3600—3100, 1673. Tömegspetkrum m/e: 274 (M+). 46. Példa 3-Amino-2’- [2- ( 1 H-imidazo [4,5,b] piridil) ]-5’-metoxi-butiranilid — (XXVIII) képletű vegyület Halványsárga por. Olvadáspont: 205—207°C (kloroform és dietil-éter) * NMR (CDClj): Ô 1,25 (3H, d, J=6 Hz, CH3), 3,85 (3H, s, OCH3), 6,65—8,60 . (6H, m, aromás H) IRvl8; cm“1: 1682. Tömegspektrum m/e: 325 (M+). 47. Példa N- (2-Nitro-etil )-5- [3- (3-amino-butiramid)-4-metoxi-fenil] -nikotinamid-dihidroklorid — (XXIX) képletű vegyület ( 1 ) 13,09 g 4-bróm-anizol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz jég és aceton keverékével —78°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 48 ml 1,6 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 32 ml tetrahidrofurános triizopropil-bdrát-oldatot 30 percen át, hűtés közben. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez dietil-étert adunk, majd egymás után 10%-os vizes sósavoldattal és vízzel mossuk, bepároljuk és a kapott csapadékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 7,18 g (67,5%) mennyiségben (4-metoxi-fenil)-borsavat kapunk 157-21 159°C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában. (2) 20 ml toluolban feloldunk 2,16 g 5- -bróm-nikotinsav-metil-észtert és 350 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz áram alatt 10 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot és 1,82 g (4-metoxi-fenil)-borsav 5 ml metanollal készült szuszpenzióját. Ezt 'követően a reakcióelegyet 80°C hőmérsékletű fürdőben 12 órán át keverjük, majd hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot, 50 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonát-oldatot és 5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3 : 7 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum bepárlásakor 600 mg (24,7%) menynyiségben 5- (4-metoxi-fenil) -nikotinsav-metil-észtert kapunk” 99—101°C olvadáspontű, színtelen tűkristályok alakjában. (3) Az előző lépésben kapott termékből 1,1 g-ot feloldunk 11 ml 70%-os salétromsavban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük..Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és jeges vizes hűtés közben 30 percen át keverjük. Ezt követően a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd kloroformban feloldjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott kristályos csapadékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,008 g (77%) mennyiségben 5- (4-metoxi-3-nitro-fenil) -nikotinsav-metil-észtert kapunk 192—194°C olvadáspontú, sárga színű tűkristályok alakjában. Az így kapott nitro-vegyületből 990 mg-ot feloldunk 60 ml etil-acetátban, majd a kapott oldathoz 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután katalitikus redukálást végzünk 50°C-on keverés közben. A reakció befejeződése után a katalizátort szokásos módon eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kapott sárga kristályokat metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 723 mg (81%) mennyiségben 5-(3-amino-4-metoxi-fenil)-nikotinsav-metil-észtert kapunk 98— 99°C olvadáspontú, halványsárga színű tűkristályok alakjában. (4) Az előző lépésben kapott vegyülétből 387 mg és 609 mg 3- (terc-butoxi-karbonil-amino)-vajsav elegyét az 1. példa (2) lépésében ismertetett módon reagáItatjuk, amikor 266mg (40%) mennyiségben 5-[3-((3-terc-butoxi-karbonil-amino) -butiramid) -4-metoxi-fenil] - -nikotinsav-metil-észtert kapunk 175—177°C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában. Ebből a vegyületből 427 mg-ot feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldat22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
