199418. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített anilid-származékok előállítására

HU 199418 B

hoz hozzáadjuk 112 mg kálium-hidroxid 5 ml metnolt és 0,5 ml víz elegyével készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 10 ml vízben, majd a kapott oldathoz 3 ml Dowex-50 (H+-forma) ioncserélő gyantát adunk. Az így kapott elegyet keverjük, majd oszlopra töltjük. Az oszlopot 100 ml ionmentes vízzel mossuk, majd 5%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárítva 428 mg mennyiségben fehér csapadékot kapunk. Ebből a fehér csapadékból 258 mg-ot 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,21 ml trietil-amint adunk. A kapott elegyet jeges vízben lehűtjük, majd 253 mg 2-nitroxi-etil-amin-nitrátot adunk hozzá. Ezt követően kis adagokban 173 mg l-etil-3-[3-(dimetil-^ -amino)-propil] -karbonil-diimid-hidrokloridot adagolunk. 1 óra elteltével ugyanebből a vegyületből további 173 mg-ot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz kloroformot adunk, majd az így kapott elegyet vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ezután pedig bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként kloroform és metanol 9 : 1 térfógatarányú elegyét használva. Végül etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 63 mg (26,7%) mennyiségben N- (2-nitroxi-etil) -5- 43- (3-terc-butoxi-karbonil-amino) -butiramid-4-metoxi-fenil]-nikotinamidot kapunk 108— 110°C olvadáspontú, halványsárga tűkristályok alakjában.

(5) Az előző lépésben kapott terc-butoxi-karbonil-vegyületből feloldunk 140 mg-ot 1,5 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml metanol elegyében, majd a kapott oldathoz 0,45 ml 6 n, dioxánnal készült sósavoldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50°C hőmérsékletű fürdőben 25 percen át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 40°C-on szárítjuk. így 91 mg (68%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 247°C olvadáspontú (bomlik), halványsárga kristályos por alakjában.

NMR (CD3OD): ő 1,45 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 2,83—3,15 (2H, m, COCH2),

3,1-3,95 (3H, m, CH, NHCH,),

4,04 (3H, s, OCH3), 4,76 (2H, m, CH20N02), 7,35 (1H, d, J=9 Hz, aromás H), 7,79 (1H, d,d, J=2, 9 Hz, aromás H), 3,63—8,75 (2H, m, aromás H),

9,07—9,51* (2H, m, aromás H) IR Vmfx cm-1: 3408, 3266, 3014, 2900, 1673, 1631.

48.—51. Példák

A következőkben ismertetett vegyületeket a 47. példában leírt módon állíthatjuk elő.

23

14

48. Példa

5- [3- (3-Amino-butiramido) -fenil] -nikotinsav-metil-észter-dihidroklorid — (XXX) képletű vegyület.

Színtelen tűkristályok.

Olvadáspont: 219—222°C (etanol és dietil-éter)

NMR (CD3OD): 6 1,44 (3H, d, J=7 Hz, CH3), 2,84 (2H, d, J=6 Hz, COCH3), 3,65—3,93 (1H, m, CH), 4,03 (3H, s, COCH3), 7,44—7,80 (4H, m, aromás H), 8,06—8,20 (1H, m, aromás H), 8,64—8,80 (1H, m, aromás H), 8,98—9,36 (1H, m, aromás H)

IR vJEi* cm-1: 3411, 3242, 1732, 1678.

49. Példa

5- (3-(3-Amino-butiramido) -4-metoxi-fenil] -nikotinsav-metil-észter-monohidroklorid

Színtelen kristályos por.

Olvadáspont: 245—247°C (etanol és dietil-éter)

NMR (D20): 6 1,41 (3H, d, J=7 Hz, CH3),

2,81 (2H, d, J= Hz, COCH2), 3,24—3,48 (1H, m, CH), 3,78 (3H, s, OCH3), 3,85 (3H, «, COOCH3), 6,68—7,04 (2H, m, aromás H), 7,60—7,85 (2H, m, aromás H), 8,32—8,68 (2H, m, aromás H)

IRvSI; cm~': 3400, 3290, 1730, 1670.

50. Példa

N-Hexil-5- [2- (3-amino-butiramido) -4 - (trifluor-metil) -fenil] -nikotinamid-hidroklorid — (XXXI) képletű vegyület.

Színtelen, pikkelyes kristályok. Olvadáspont: 136—142°C.

NMR (CD3OD): ő 0,8—1,9 (14H, m,

(£H2)4CH3, Qja), 2,66 (2H, d, J=6 Hz, COCH2), 3,3—3,8 (3H, m, NHCH2, CH), 7,7—7,9 (2H, m, aromás H), 8,03 ( 1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,40 (1H, m, aromás H), 8,82 (1H, aromás H), 9,10 (ÍH, m, aromás H). IRvg! cm“'3207, 1635.

51. Példa

5- [2- (3-Amino-butiramido) -4- (trifluor-metil) -fenil] -nikotinsav-metil-észter-monohidroklorid.

Színtelen, apró tűkristályok.

Olvadáspont: 193—196°C (etanol és dietil-éter)

NMR (CDjOD): Ô 1,29 (3H, d, J=7 Hz, CHa), 2,64 (2H, d, J=6 Hz, COCH2),

3,45—3,78 (1H, m, CH), 4,03 (3H, s, COOCH3), 7,60—7,88 (2H, m, aromás H), 8,02 (1H, d, J=2 Hz, aromás H), 8,48 (1H, m, aromás H), 8,87 (1H, m, aromás H), 9,23 (1H, m, aromás H).

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65