199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B A találmány tárgya eljárás ß2-adreno-receptorokat stimuláló hatású diklór-anilin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 4 379 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fenil gyűrűn hidroxilcsoportot tartalmazó hasonló szerkezetű vegyületek szerepelnek, melyeknek kardiovaszkuláris hatását említik. A 21636 számú európai szabadalmi leírásban hasonló, de például piridilgyűrű helyett szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó antihiperglikémiás vegyületeket írnak le. A 2088873 számú angol szabadalmi leírásban szintén hasonló, de piridilgyűrűt nem tartalmazó vegyületek szerepelnek. A 117 8191 számú angol szabadalmi leírásban a fenilgyűrűhöz etilénlánccal kapcsolódó vegyületeket írnak le, melyhez olyan helyettesített aminocsoport kapcsolódik, amely heterociklust is képezhet. Az 1599061 számú angol szabadalmi leírás antiaritmiás és helyi érzéstelenítő hatású vegyületekre vonatkozik, melyeknél az etiléncsoport nem hordoz hidroxilcsoportot és egyéb szerkezeti eltérések is vannak a találmány szerinti vegyületekhez képest. Szintén eltérő kémiai szerkezetű, anilinrészt nem tartalmazó a és ß adrenerg receptor blokkoló vegyületekre vonatkozik a 3434271 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentés. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sóikat, szolvátjaikat, például hidrátjaival állítunk elő. Az (I) általános képletben R' jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)2 C=C- és Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)3- és Py jelentése a molekula többi részéhez a 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport, amely adott esetben tartalmaz egy hidroxi- vagy metilcsoportot. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetrika centrumot tartalmaznak, mégpedig a -CHOH-csoport szénatomján, és ha R° és R2 különböző, akkor az a szénatom is aszimmetriás, amelyhez ezek kapcsolódnak. A találmány kiterjed valamennyi enantiomer, diasztereoizomer és ezek elegyeinek, így a racemátok előállítására is. Azok a vegyületek előnyösebbek, amelyeknél a CHOH-csoportban a szénatom R-konfigurációjú. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, X jelentése -(CH2)4-, Y jelentése -CH2- vagy -(CH2)2- vagy -(CH2)3 és Py jelentése a molekula többi részéhez 2-, vagy 3-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport, vagy egy 2-piridilcsoport, amely egy hidroxi-szubsztituenst tartalmaz. Különösen előnyösek ezen csoporton belül azok a vegyületek, ahol Pÿ szubsztituálatlan piridilcsoport, amely a 2-helyzetben kapcsolódik a molekulához. Különösen előnyös ta- 2 1 lálmány szerinti vegyület a 4-amino-3,5-diklór-a- ( (6- (2- (2-piridinil) -etoxi) -hexil) -amino-metil)-fenil-metanol és ennek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóihoz tartoznak azok a savaddíciós sók, melyeket szervetlen vagy szerves savakból vezetünk le, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, tartarátok, citrátok, benzoátok, 4- -metoxi-benzoátok, 2- vagy 4-hidroxi-benzoáfok, 4-klór-benzoátok, benzolszulfonátok, para-toluolszulfonátok, metánszulfonátok, naftalinszulfonátok, szulfamátok, asZkorbátok, szalicilátok, acetátok, difenil-acetátok, trifenil-acetátok, adipátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glukonátok, trikarballilátok, hidroxi-naftalin-karboxilátok, például 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalin-karboxilátok vagy oleátok. A találmány szerint előállított vegyületek a ß2-adreno-receptorokat stimulálják és ez különösen előnyös hatás. A. stimuláló hatást tengerimalacok izolált légcsövén mutattuk ki, ahol a vegyületek a PGF2a-val vagy elektromos stimulálással indukált összehúzódások elernyedését okozták. A találmány szerint előállított vegyületek különösen hosszantartó ha tást mutattak ezekben a tesztekben. A találmány szerint előállított vegyületek a légutak reverzibilis elzáródásával kapcsolatos betegségek, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmasak. A találmány szerint előállított vegyületek továbbá alkalmasak gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, pangásos szívbetegségek, depresszió, koraszülés, glaukóma, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyek során előnyös, hogy ha csökken a gyomorsav savassága, különösen gyomor- és nyombélfekély esetében. A találmány szerint tehát előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat és szolvátjaikat, melyek alkalmasak a légutak reverzibilis elzáródásával kapcsolatos betegségek gyógyítására és megelőzésére emberi és állati pacienseknél egyaránt. A vegyületeket ismert módon készíthetjük ki gyógyszerkészítményekké. A gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák humán és állatgyógyászati felhasználásra. Ezek a készítmények fiziológiailag elfogadható hordozókat vagy segédanyagokat és adott esetben további kiegészítő gyógyszereket is tartalmazhatnak. A gyógyszereket kikészíthetjük inhalálásra vagy befúvásra alkalmas adagolási formában, vagy orális, bukuális, parenterális, topikális, beleértve az orron keresztüli alkalmazást, vagy rektális adagolásra alkalmas formában. A hatóanyag humán gyógyászatban előnyös napi dózisa javasol'tan 0,05 mg — 100 mg, ezt előnyösen egy vagy két dózisban adagoljuk. A pontos dó-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
